Neurosifilide: sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La neurosifilide è un’infezione che può colpire le membrane che circondano il cervello, il cervello stesso o il midollo spinale. Si tratta di una complicazione della sifilide, una malattia sessualmente trasmessa, che si verifica quando il batterio responsabile (Treponema pallidum) invade il sistema nervoso centrale.

Le manifestazioni neurologiche possono comparire in qualsiasi fase dell’infezione, anche nei primi mesi, e comprendere:

• disfunzione dei nervi cranici,
• meningite,
• sifilide meningovascolare,
• ictus e alterazioni dello stato mentale.

Le manifestazioni neurologiche tardive possono verificarsi anche a distanza di 10-30 anni dalla prima infezione. La neurosifilide può colpire sia persone con un sistema immunitario efficiente sia pazienti immunodepressi, compresi quelli con infezione da HIV non adeguatamente controllata.

La terapia si basa su antibiotici capaci di raggiungere concentrazioni efficaci nel sistema nervoso centrale. Il trattamento di prima scelta è la penicillina G per via endovenosa; la ceftriaxone può essere valutata come alternativa in situazioni selezionate.

La prognosi cambia in base alla forma sviluppata e alla precocità della diagnosi e del trattamento, variando da un pieno recupero alla persistenza di complicazioni neurologiche permanenti.

Cause

La sifilide è una malattia infettiva causata dal batterio Treponema pallidum, che è stato definito il “grande imitatore” per la moltitudine di sintomi che è in grado di produrre; il termine neurosifilide si riferisce a un’infezione che coinvolge il sistema nervoso centrale (SNC) e, a differenza della sifilide primaria, secondaria e terziaria, può verificarsi in qualsiasi momento dopo l’infezione.

Sistema nervoso centrale in viola (Shutterstock/Life science)

Esistono diverse forme di neurosifilide, che vanno da manifestazioni precoci, come quelle meningee e meningovascolari, a forme tardive, come paresi generalizzata e tabe dorsale; queste ultime possono verificarsi anni o addirittura decenni dopo il primo contagio.

Con l’introduzione clinica degli antibiotici la neurosifilide è diventata molto meno comune, ma il nuovo aumento dei contagi da sifilide rende ancora importante riconoscerla tempestivamente. Può verificarsi anche nelle persone senza immunodeficienze. L’infezione da HIV, soprattutto quando non è trattata efficacemente o si associa a una bassa conta di CD4+, richiede particolare attenzione clinica e un follow-up accurato.

Il batterio può raggiungere precocemente il sistema nervoso centrale e, nelle prime fasi della sifilide, possono comparire alterazioni transitorie del liquido cerebrospinale anche in assenza di sintomi neurologici. Il significato di queste alterazioni non è sempre chiaro e solo una minoranza dei pazienti sviluppa una neurosifilide clinicamente manifesta.

Sintomi

Si possono distinguere cinque forme di neurosifilide:

1. Neurosifilide asintomatica: non sono presenti disturbi neurologici, ma vengono rilevate alterazioni compatibili nel liquido cerebrospinale di una persona con sifilide. Non esiste tuttavia una definizione diagnostica universalmente condivisa e la puntura lombare non viene eseguita di routine nei pazienti privi di sintomi.
2. Sifilide meningea: può verificarsi tra le prime settimane e i primi anni dal contagio, a causa dell’infiammazione delle meningi, le membrane che circondano cervello e midollo spinale. Gli individui con sifilide meningea possono lamentare mal di testa, rigidità del collo, nausea e vomito, più raramente convulsioni, fotofobia, perdita della vista o dell’udito.
3. Sifilide meningovascolare: causa sintomi meningei, ma può provocare anche un ictus a causa dell’infiammazione delle arterie. Questa forma di neurosifilide può manifestarsi nei primi mesi oppure diversi anni dopo l’infezione. Possono essere colpiti anche i vasi sanguigni del midollo spinale, con conseguente meningomielite e debolezza muscolare, in particolare delle gambe, perdita di sensibilità e atrofia muscolare.
4. Paresi generalizzata (neurosifilide parenchimatosa): può verificarsi tra i 3 e i 30 anni dopo aver contratto la sifilide, manifestandosi con cambiamenti di personalità o di umore. È la conseguenza di una meningoencefalite cronica, che provoca un danno progressivo al tessuto cerebrale. I sintomi possono manifestarsi insidiosamente, nel tempo, o con un esordio più evidente:
   • i primi sintomi comprendono irritabilità, cambiamenti di personalità, alterazioni delle abitudini del sonno e dimenticanze;
   • i sintomi tardivi includono umore labile, compromissione della memoria e del giudizio, anomalie pupillari, disartria, tremori, confusione, deliri e convulsioni. Possono comparire anche manifestazioni psichiatriche, tra cui depressione, delirio, mania e psicosi.
5. Tabe dorsale: è caratterizzata da dolori lancinanti agli arti o all’addome, mancanza di coordinazione muscolare (atassia) e disturbi della vescica. Altri segni includono perdita della vista, riduzione dei riflessi e della sensibilità alle vibrazioni, alterazioni dell’andatura e disturbi dell’equilibrio. La tabe dorsale può verificarsi molti anni dopo l’infezione iniziale ed è dovuta alla progressiva degenerazione delle radici nervose e delle vie posteriori del midollo spinale.

Altre complicazioni della sifilide

Le due seguenti complicazioni della sifilide, rispettivamente il coinvolgimento della vista e dell’udito, possono associarsi o meno alla neurosifilide.

Sifilide oculare

La sifilide oculare può verificarsi in qualsiasi stadio della sifilide, con presentazioni cliniche variabili, tra cui anomalie oculari isolate o associate a manifestazioni neurologiche. La sifilide oculare può coinvolgere quasi tutte le strutture oculari, ma l’uveite posteriore e la panuveite sono le manifestazioni cliniche più comuni. Ulteriori possibili condizioni oculari comprendono uveite anteriore, neuropatia ottica, vasculite retinica e cheratite interstiziale.

La sifilide oculare può portare a una diminuzione dell’acuità visiva e alla cecità permanente.

In alcuni casi può rappresentare la presentazione iniziale della sifilide, quindi uno screening per l’infezione dovrebbe essere preso in considerazione nei cambiamenti della vista di nuova insorgenza in soggetti a rischio.

Otosifilide

L’otosifilide, ossia il coinvolgimento dell’udito e dell’equilibrio, interessa il sistema cocleo-vestibolare e si presenta tipicamente con ipoacusia neurosensoriale, acufene e/o vertigini. La perdita dell’udito può essere unilaterale o bilaterale, avere un esordio improvviso e progredire rapidamente.

Nei casi peggiori l’otosifilide può provocare una perdita permanente dell’udito.

L’otosifilide può anche essere la presentazione iniziale della sifilide, quindi una valutazione dell’infezione dovrebbe essere presa in considerazione in caso di sordità neurosensoriale di nuova insorgenza, acufene o vertigini non spiegati da altre cause.

Diagnosi

La diagnosi di neurosifilide richiede una valutazione specialistica perché non esiste un singolo esame capace di confermarla o escluderla in ogni situazione. Il medico combina la storia clinica, la visita, gli esami del sangue e, quando indicata, l’analisi del liquido cerebrospinale.

Valutazione clinica ed esami del sangue

Il medico raccoglie informazioni su sintomi neurologici, visivi e uditivi, precedenti diagnosi o trattamenti per la sifilide, possibili esposizioni sessuali, infezione da HIV e altre condizioni che possono influenzare il sistema immunitario. La visita comprende un esame neurologico e, in base ai sintomi, una valutazione oculistica oppure otorinolaringoiatrica.

Gli esami del sangue devono documentare la sifilide mediante l’associazione di:

• un test treponemico, diretto contro il Treponema pallidum, che in genere rimane positivo anche dopo la guarigione;
• un test non treponemico quantitativo, come RPR o VDRL, utile per valutare l’attività dell’infezione e seguire la risposta alla terapia.

La sierologia positiva dimostra che la persona ha o ha avuto la sifilide, ma da sola non consente di stabilire se il sistema nervoso sia coinvolto. Devono inoltre essere considerate altre possibili cause dei sintomi, come infezioni diverse, malattie infiammatorie, disturbi vascolari, tumori o malattie neurodegenerative.

Puntura lombare e analisi del liquor

La puntura lombare, attraverso cui viene prelevato il liquido cerebrospinale o liquor, è indicata soprattutto quando una persona con sierologia positiva presenta segni compatibili con meningite, alterazioni cognitive, deficit motori o sensitivi, disturbi dei nervi cranici, mielite o ictus.

Non viene invece raccomandata di routine nelle persone con sifilide prive di sintomi neurologici, neppure in presenza di infezione da HIV. Alterazioni del liquor possono infatti comparire nelle fasi precoci della sifilide senza avere un chiaro significato clinico.

L’analisi del liquor comprende in genere il numero di cellule, la concentrazione delle proteine e test sierologici specifici. Una VDRL positiva nel liquor, in assenza di una significativa contaminazione con sangue, sostiene fortemente la diagnosi. Una VDRL negativa, tuttavia, non esclude la neurosifilide perché il test non identifica tutti i casi. I test treponemici sul liquor possono aiutare nei casi dubbi: un risultato positivo non è sufficiente da solo per confermare la diagnosi, mentre un risultato negativo rende la neurosifilide poco probabile.

Anche il numero di cellule e la concentrazione delle proteine possono essere normali in alcune forme tardive o alterati per ragioni diverse dalla neurosifilide. Nelle persone con HIV, in particolare, un lieve aumento delle cellule del liquor può dipendere dall’infezione da HIV stessa. I test molecolari per il Treponema pallidum nel liquor non sono considerati esami di routine, perché hanno prestazioni diagnostiche insufficientemente affidabili.

Valutazione della vista e dell’udito

In presenza di sintomi oculari è necessaria una rapida visita oculistica completa. Se vengono confermate alterazioni compatibili con sifilide oculare e non vi sono altri segni neurologici, la puntura lombare non è sempre necessaria prima di iniziare il trattamento. Diventa invece indicata quando sono presenti anomalie dei nervi cranici o altri sintomi neurologici.

In caso di perdita dell’udito, acufene o vertigini di possibile origine sifilitica è necessaria una valutazione otorinolaringoiatrica. Nei pazienti con soli sintomi uditivi e visita neurologica normale, l’esame del liquor è spesso poco informativo e può non essere necessario.

Esami strumentali

Risonanza magnetica, tomografia computerizzata e altri esami strumentali non diagnosticano direttamente la neurosifilide. Possono però essere richiesti in base ai sintomi, per valutare un ictus, un interessamento del midollo spinale o altre lesioni e per escludere diagnosi alternative.

Un improvviso disturbo della vista o dell’udito, un deficit di forza o sensibilità, difficoltà nel parlare, convulsioni, intensa cefalea con rigidità del collo o un rapido cambiamento dello stato mentale richiedono una valutazione medica urgente.

Cura

Gli obiettivi della terapia sono eliminare il Treponema pallidum dal sistema nervoso, arrestare la progressione del danno, prevenire nuove complicazioni e trattare contemporaneamente la sifilide. Un trattamento tempestivo può portare a un recupero completo nelle forme precoci. Non sempre, tuttavia, riesce a correggere lesioni neurologiche, visive o uditive già consolidate.

Trattamento antibiotico di prima scelta

Il trattamento standard della neurosifilide, della sifilide oculare e dell’otosifilide è la penicillina G cristallina acquosa per via endovenosa. Negli adulti viene generalmente somministrata alla dose complessiva di 18-24 milioni di unità al giorno, suddivisa ogni 4 ore oppure mediante infusione continua, per 10-14 giorni.

La terapia deve essere prescritta e controllata da medici con esperienza nella gestione della sifilide e delle infezioni del sistema nervoso. Il ricovero è spesso opportuno all’inizio del trattamento o in presenza di manifestazioni neurologiche o oculari importanti; in alcuni casi la terapia endovenosa può proseguire attraverso servizi specialistici territoriali, se è possibile garantirne la corretta somministrazione.

La penicillina benzatina impiegata per altre forme di sifilide non raggiunge da sola concentrazioni sufficienti nel liquido cerebrospinale e non deve essere utilizzata come unico trattamento della neurosifilide. In base allo stadio complessivo dell’infezione, lo specialista può valutare ulteriori dosi dopo il ciclo endovenoso.

I principali rischi della penicillina sono le reazioni allergiche, che raramente possono essere gravi, e gli effetti legati alla somministrazione endovenosa. Il medico deve conoscere eventuali precedenti reazioni a penicilline o cefalosporine e valutare anche funzione renale, altri farmaci assunti e condizioni generali del paziente.

Alternative alla penicillina

Quando la penicillina endovenosa non può essere utilizzata, le alternative devono essere scelte dallo specialista. Possono comprendere:

• ceftriaxone per via endovenosa o intramuscolare, generalmente alla dose di 1-2 g una volta al giorno per 10-14 giorni;
• penicillina procaina per via intramuscolare associata a probenecid per 10-14 giorni, se il farmaco è disponibile e può essere garantita una completa aderenza alla terapia.

Le evidenze a sostegno di questi regimi sono più limitate rispetto a quelle disponibili per la penicillina G endovenosa. La ceftriaxone può provocare reazioni allergiche e disturbi gastrointestinali; deve inoltre essere utilizzata con cautela nei pazienti con precedenti reazioni gravi agli antibiotici beta-lattamici. Altri antibiotici orali, compresa la doxiciclina, non sono considerati trattamenti standard della neurosifilide.

Se esiste una vera allergia alla penicillina, può essere raccomandata la desensibilizzazione, ossia una procedura eseguita in ambiente controllato per indurre una tolleranza temporanea al farmaco. In gravidanza, in particolare, la penicillina rimane il trattamento necessario: una paziente allergica deve essere valutata per la desensibilizzazione e poi trattata con penicillina.

Sifilide oculare e otosifilide

La sifilide oculare e l’otosifilide vengono trattate con gli stessi regimi della neurosifilide, anche quando l’analisi del liquor è normale. Il trattamento deve essere iniziato rapidamente e gestito insieme, rispettivamente, all’oculista o all’otorinolaringoiatra, perché un ritardo può aumentare il rischio di perdita permanente della vista o dell’udito.

I corticosteroidi vengono talvolta associati agli antibiotici nelle forme oculari o uditive, ma non è stato dimostrato con certezza che migliorino gli esiti. Il loro impiego va quindi deciso dallo specialista caso per caso e non deve mai ritardare o sostituire la terapia antibiotica.

Reazione di Jarisch-Herxheimer

Nelle prime 24 ore dopo l’inizio degli antibiotici può comparire la reazione di Jarisch-Herxheimer, caratterizzata da febbre, brividi, mal di testa e dolori muscolari. È una risposta infiammatoria alla distruzione dei batteri e non equivale a un’allergia alla penicillina.

In genere si risolve entro un giorno, ma nei pazienti con coinvolgimento neurologico od oculare e nelle donne in gravidanza richiede particolare attenzione. Difficoltà respiratoria, gonfiore del viso, orticaria diffusa, sensazione di svenimento o rapido peggioramento neurologico richiedono invece assistenza immediata, perché possono indicare una reazione allergica grave o una complicazione.

Gestione dei sintomi e riabilitazione

L’antibiotico elimina l’infezione, ma eventuali conseguenze già presenti possono richiedere ulteriori cure. A seconda del disturbo possono essere necessari fisioterapia, riabilitazione dell’equilibrio e dell’andatura, logopedia, terapia del dolore, supporto neuropsicologico e trattamento dei problemi urinari. Deficit visivi, uditivi o cognitivi persistenti devono essere seguiti dagli specialisti competenti.

Follow-up

Dopo la terapia sono necessari controlli clinici e test non treponemici quantitativi, come RPR o VDRL, per verificare la riduzione del titolo anticorpale. La frequenza e la durata del follow-up dipendono dallo stadio della sifilide, dalla risposta clinica, dall’eventuale infezione da HIV e dal rischio di una nuova esposizione.

La ripetizione della puntura lombare non è sempre necessaria. Nei pazienti senza HIV, o con HIV efficacemente trattato, che migliorano clinicamente e mostrano un’adeguata risposta degli esami del sangue, il controllo del liquor può essere evitato. Può invece essere indicato quando i sintomi persistono o peggiorano, la risposta sierologica è inadeguata, il liquor era molto alterato o il sistema immunitario non è adeguatamente controllato.

Tutte le persone con neurosifilide, sifilide oculare o otosifilide devono essere sottoposte al test per l’HIV e valutate per altre infezioni sessualmente trasmesse. L’infezione da HIV non richiede di norma un diverso schema antibiotico per la neurosifilide, ma rende particolarmente importante un follow-up accurato e una terapia antiretrovirale efficace.

Stile di vita e prevenzione di nuovi contagi

Non esistono alimenti, integratori o rimedi casalinghi capaci di eliminare l’infezione. Riposo, alimentazione equilibrata e astensione dall’alcol quando può interferire con le condizioni cliniche o con i farmaci possono sostenere il recupero, ma non sostituiscono gli antibiotici.

È necessario evitare i rapporti sessuali fino al completamento del trattamento e alla guarigione di eventuali lesioni, seguendo le indicazioni del medico. I partner sessuali potenzialmente esposti devono essere informati, sottoposti agli esami e, quando indicato, trattati. Aver avuto la sifilide non conferisce immunità: è possibile contrarla nuovamente, per cui rimangono importanti il preservativo, i controlli periodici nelle persone a rischio e una tempestiva valutazione dopo una possibile esposizione.

Fonti e bibliografia

• NIH
• CDC
• Neurosyphilis – Tuan Ha; Prasanna Tadi; Laurence Dubensky