Malattia di von Willebrand: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La malattia di von Willebrand è un disturbo emorragico causato dalla carenza, o da difetti che compromettono l’efficacia, del fattore di von Willebrand; si tratta di una condizione che si manifesta con la tendenza a formare lividi ed emorragie prolungate anche dopo traumi minori.

Al momento non esiste una cura definitiva, tuttavia in genere non è causa di problemi gravi e la maggior parte dei soggetti che ne sono affetti è in grado di vivere una vita normale e attiva.

Cos’è il fattore di von Willebrand

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Il fattore di von Willebrand (vWF) è una proteina con un importante ruolo nell’emostasi, il processo responsabile di mantenere il sangue sufficientemente fluido per circolare nei vasi sanguigni e, al contempo, arrestare l’eventuale sanguinamento in caso di traumi e ferite.

Il fattore circola nel sangue in forma di catene più o meno lunghe, in grado di coadiuvare, solo al bisogno, l’azione delle piastrine e di altre proteine coinvolte nella coagulazione del sangue. Contribuisce inoltre a trasportare e proteggere il fattore VIII.

Se il fattore non è sintetizzato correttamente, oppure in quantità sufficienti, il processo di arresto del sanguinamento perde efficienza. Il difetto è particolarmente evidente a livello della cute e delle mucose.

Le evidenze disponibili suggeriscono inoltre un ruolo del fattore di von Willebrand nella regolazione della formazione dei vasi sanguigni. Questo meccanismo potrebbe contribuire alla comparsa di angiodisplasie, alterazioni dei piccoli vasi osservate soprattutto nel tratto gastrointestinale di alcuni pazienti.

Cause

I pazienti colpiti da malattia di von Willebrand ereditano istruzioni genetiche, contenute nel DNA, imperfette, che si traducono in:

• una ridotta capacità di sintesi di vWF, definita alterazione quantitativa;
• oppure nella produzione di un fattore a ridotta efficacia, definita alterazione qualitativa: il fattore è presente, ma non funziona correttamente.

Valori ridotti di vWF possono essere rilevati fino a circa l’1% della popolazione, ma la malattia con manifestazioni clinicamente rilevanti è molto meno comune. Uomini e donne possono ereditare la condizione con la stessa frequenza, anche se nelle donne i sanguinamenti mestruali, la gravidanza e il parto possono rendere i sintomi più evidenti.

La malattia di von Willebrand può essere ereditaria o acquisita.

Trasmissione ereditaria

La malattia di von Willebrand può essere ereditata secondo diversi modelli. Di seguito vengono adottate alcune semplificazioni concettuali per favorire la comprensione.

• Tipo 1: è caratterizzato da una ridotta quantità di vWF e, nella maggior parte dei casi, presenta una trasmissione autosomica dominante, ovvero può essere sufficiente ereditare il difetto genetico da un solo genitore. In questo caso:
  • il paziente può avere un genitore affetto, anche con sintomi molto lievi;
  • un genitore affetto con una sola copia alterata del gene e un genitore sano hanno, per ogni gravidanza, una probabilità del 50% di avere un figlio che erediti la variante;
  • i figli che non ereditano la variante non possono trasmetterla ai propri figli;
  • non emergono differenze di trasmissione tra maschi e femmine.
• Tipo 2: è caratterizzato da un difetto della funzione del fattore. Comprende diversi sottotipi e la trasmissione è spesso autosomica dominante, ma alcune forme, tra cui il tipo 2N e parte dei casi di tipo 2A o 2M, possono essere autosomiche recessive.
• Tipo 3: si osserva una carenza pressoché completa del fattore e i sintomi sono in genere più severi. La trasmissione è autosomica recessiva:
  • il paziente eredita una variante responsabile della malattia da entrambi i genitori, che possono non presentare sintomi o avere manifestazioni lievi;
  • se entrambi i genitori sono portatori, per ogni gravidanza vi è una probabilità del 25% di avere un figlio affetto, del 50% di avere un figlio portatore e del 25% di avere un figlio che non eredita le varianti.

Il gene VWF è altamente polimorfico, presenta cioè una grande variabilità. Questa caratteristica contribuisce alle differenze nelle modalità di trasmissione, nei risultati degli esami e nella gravità con cui si presenta la malattia.

Forma acquisita

La sindrome di von Willebrand acquisita può comparire in persone che non hanno ereditato un’alterazione del gene VWF. È rara e si verifica quando una condizione esterna riduce la quantità del fattore o ne accelera l’eliminazione, oppure ne compromette la funzione. Le condizioni più spesso associate comprendono:

• malattie delle cellule del sangue, come gammopatia monoclonale, mieloma multiplo, alcune forme di leucemia, neoplasie mieloproliferative e linfomi;
• malattie autoimmuni, tra cui il lupus eritematoso sistemico, e più raramente altre condizioni associate ad autoanticorpi;
• alcune malattie cardiovascolari che sottopongono il sangue a forze meccaniche elevate, come una grave stenosi della valvola aortica o l’impiego di dispositivi di assistenza ventricolare;
• disturbi endocrini e metabolici, in particolare un ipotiroidismo marcato.

Sintomi

Una ridotta quantità in circolo del fattore di von Willebrand è un rilievo piuttosto comune nella popolazione, ma solo una minoranza dei pazienti mostra sintomi significativi. La malattia può quindi rimanere non riconosciuta, soprattutto nelle forme lievi. La maggior parte dei casi viene individuata a seguito di disturbi di sanguinamento, tipicamente:

• eccessiva tendenza alla formazione di lividi;
• sanguinamento prolungato da traumi cutanei minori;
• sanguinamento prolungato dalle superfici mucose, per esempio epistassi, dopo estrazioni dentali o durante le mestruazioni.

Nelle forme più severe, soprattutto nel tipo 3 e in alcuni sottotipi del tipo 2 associati a livelli molto bassi di fattore VIII, la malattia di von Willebrand può presentarsi in modo simile all’emofilia, con sanguinamenti nei tessuti molli, nei muscoli o nelle articolazioni. La presenza di sangue nelle urine richiede sempre una valutazione medica, perché può dipendere anche da altre cause.

Complicazioni

Con l’eccezione delle forme più gravi, le possibili complicazioni sono in genere legate a traumi severi o procedure chirurgiche particolarmente invasive; tra le conseguenze meno comuni, ma più gravi, si annoverano:

• sanguinamento gastrointestinale;
• ematomi interni ed emartro, ossia un versamento di sangue all’interno di un’articolazione che, se ricorrente, può danneggiarla e ridurne la capacità di movimento.

Particolare attenzione va posta nelle donne, tanto in caso di mestruazioni abbondanti quanto durante il parto e nelle settimane successive.

Diagnosi

La diagnosi non si basa su un singolo esame. Richiede la valutazione congiunta della storia dei sanguinamenti, dell’eventuale familiarità e di test di laboratorio specifici. L’inquadramento e la definizione del tipo di malattia dovrebbero essere effettuati da un ematologo o da un centro specializzato nelle malattie emorragiche.

Valutazione clinica

Il medico raccoglie informazioni su epistassi frequenti, lividi estesi o spontanei, mestruazioni abbondanti, sanguinamenti dopo estrazioni dentali, interventi chirurgici, parto o piccoli traumi. Vengono inoltre considerati i farmaci assunti, le malattie associate e la presenza di sintomi simili nei familiari.

Nelle persone con una probabilità iniziale bassa può essere impiegato un questionario validato, chiamato Bleeding Assessment Tool, per quantificare la storia emorragica e stabilire se siano indicati gli esami specifici. Il questionario non deve invece ritardare gli accertamenti quando esiste una forte familiarità, un sanguinamento significativo o un risultato di laboratorio sospetto.

Esami iniziali

Gli esami generali possono comprendere:

• emocromo completo, per valutare l’eventuale anemia e il numero delle piastrine, che nella maggior parte dei tipi è normale;
• tempo di protrombina, espresso anche come PT/INR, e tempo di tromboplastina parziale attivata, o aPTT.

PT e aPTT possono risultare normali e non consentono quindi di escludere la malattia. L’aPTT può essere prolungato quando il fattore VIII è molto ridotto.

Gli esami specifici di primo livello comprendono:

• la quantità di fattore di von Willebrand presente nel sangue, o antigene VWF;
• l’attività del fattore, preferibilmente misurata con test moderni che ne valutano l’interazione con le piastrine;
• il dosaggio del fattore VIII.

Un valore di VWF inferiore a 30 unità per decilitro sostiene la diagnosi di tipo 1 anche in assenza di sanguinamenti evidenti. Nelle persone con una storia emorragica significativa può essere compatibile con la diagnosi anche un valore inferiore a 50 unità per decilitro. Queste soglie devono comunque essere interpretate dallo specialista insieme ai sintomi, alla qualità del campione e agli intervalli del laboratorio.

Ripetizione e interpretazione degli esami

Il VWF è una proteina che può aumentare temporaneamente durante infezioni, infiammazioni, stress fisico, esercizio intenso, gravidanza o in risposta ad alcuni ormoni. I livelli tendono inoltre a crescere con l’età e sono mediamente più bassi nelle persone con gruppo sanguigno 0.

Per questo motivo, quando i risultati sono borderline, normali ma discordanti con una storia emorragica convincente, oppure ottenuti durante una condizione che può alterare il VWF, gli esami vengono generalmente ripetuti in condizioni di salute stabile. La normalizzazione dei valori con l’età non cancella automaticamente una diagnosi formulata correttamente in precedenza: è necessaria una rivalutazione complessiva.

Esami di secondo livello

Se gli esami iniziali sono anomali, il centro specialistico può richiedere test aggiuntivi per distinguere il tipo 1 dai diversi sottotipi del tipo 2 e dal tipo 3. Possono essere valutati il rapporto tra attività e quantità del VWF, la capacità di legarsi al collagene, la distribuzione delle catene del fattore, chiamate multimeri, e la capacità del VWF di legare il fattore VIII.

Il test con desmopressina misura i livelli di VWF e fattore VIII prima e dopo la somministrazione del farmaco. Può chiarire se il fattore viene eliminato troppo rapidamente e, allo stesso tempo, stabilire se la desmopressina potrà essere utilizzata per prevenire o trattare un sanguinamento.

L’analisi genetica non è necessaria di routine in tutte le persone con sospetto tipo 1. È utile in casi selezionati, per esempio per distinguere alcuni sottotipi del tipo 2, confermare una forma grave, chiarire una trasmissione familiare o offrire una consulenza genetica appropriata.

Diagnosi differenziale

Il medico deve distinguere la malattia di von Willebrand da disturbi delle piastrine, emofilia A, altre carenze dei fattori della coagulazione, effetti di farmaci e malattie del fegato o sistemiche. Se i sintomi compaiono in età adulta senza precedenti personali o familiari, viene considerata anche la sindrome di von Willebrand acquisita e si ricercano eventuali patologie associate.

Cura

Gli obiettivi del trattamento sono arrestare i sanguinamenti, prevenirli in occasione di interventi, traumi, parto o procedure dentarie e ridurre l’impatto dei sintomi sulla vita quotidiana. La scelta dipende dal tipo di malattia, dai livelli di VWF e fattore VIII, dalla risposta alla desmopressina, dalla sede e dalla gravità dell’emorragia e dalle condizioni generali del paziente.

Molte persone con una forma lieve non hanno bisogno di una terapia continuativa. È però importante disporre di un piano concordato con il centro specialistico per affrontare sanguinamenti e procedure invasive.

Gestione dei sanguinamenti lievi

Per un piccolo taglio può essere sufficiente esercitare una pressione ferma e continua con una garza pulita. Il sanguinamento dal naso può richiedere compressione locale e, se ricorrente, una valutazione per individuare fattori locali aggravanti.

Se il sanguinamento non si arresta nei tempi indicati dal proprio piano terapeutico, è più abbondante del previsto o interessa una sede delicata, è necessario contattare il medico o il centro emofilia. Le misure locali non sostituiscono i farmaci prescritti quando il rischio emorragico è significativo.

Acido tranexamico

L’acido tranexamico rallenta la dissoluzione del coagulo. È particolarmente utile per sanguinamenti delle mucose, come quelli della bocca, del naso e dell’utero, e può essere prescritto per mestruazioni abbondanti, procedure dentarie e alcuni interventi minori. In determinate persone con tipo 1 lieve e valori di VWF non troppo bassi può essere sufficiente da solo per procedure minori sulle mucose; in altri casi viene associato alla desmopressina o ai concentrati di VWF.

I possibili effetti indesiderati comprendono nausea, disturbi addominali, diarrea e mal di testa. La dose deve essere adattata in caso di insufficienza renale. Chi ha avuto trombosi, presenta un rischio trombotico elevato o nota sangue nelle urine deve usarlo solo dopo una specifica valutazione medica.

Desmopressina

La desmopressina stimola il rilascio del VWF e del fattore VIII conservati nell’organismo. È spesso efficace nel tipo 1 e può essere utile in alcuni casi selezionati di tipo 2. Quando i livelli basali di VWF sono molto bassi, il suo impiego dovrebbe essere guidato da un test di risposta eseguito in precedenza.

Il farmaco non è efficace nel tipo 3 ed è controindicato nel tipo 2B, perché può ridurre ulteriormente le piastrine. Non deve essere utilizzato come unica terapia per interventi maggiori o per sanguinamenti in sedi in cui anche una piccola emorragia potrebbe provocare danni gravi.

Gli effetti indesiderati più comuni comprendono mal di testa, arrossamento del viso, nausea e variazioni della pressione. Il rischio più importante è l’iponatriemia, ossia una riduzione del sodio nel sangue dovuta alla ritenzione di acqua. Per prevenirla possono essere necessarie una limitazione temporanea dei liquidi e la misurazione del sodio, soprattutto nei bambini, negli anziani e quando vengono somministrate più dosi. L’effetto può ridursi con dosi ripetute a breve distanza.

La desmopressina è generalmente evitata nei bambini sotto i due anni, nelle persone con importanti malattie cardiovascolari e durante una gravidanza complicata da preeclampsia. Negli altri casi la decisione richiede una valutazione individuale.

Concentrati di fattore di von Willebrand

I concentrati contenenti VWF vengono somministrati per via endovenosa quando la desmopressina è inefficace, controindicata o insufficiente. Rappresentano il trattamento necessario nel tipo 3 e sono spesso impiegati nei tipi 2, nelle emorragie importanti e in occasione di interventi chirurgici maggiori.

Sono disponibili concentrati derivati dal plasma, alcuni dei quali contengono anche fattore VIII, e un concentrato ricombinante di VWF per specifiche indicazioni. La scelta del prodotto e l’eventuale aggiunta di fattore VIII spettano al centro specialistico.

Durante interventi maggiori vengono controllati sia il VWF sia il fattore VIII e il trattamento viene proseguito per il tempo richiesto dalla procedura e dalla guarigione. Un aumento eccessivo dei fattori può favorire trombosi, soprattutto nelle persone già a rischio.

I principali rischi comprendono reazioni allergiche e, più raramente, trombosi o sviluppo di anticorpi che riducono l’efficacia del trattamento. Per questo la somministrazione e il monitoraggio devono seguire un piano specialistico.

Profilassi a lungo termine

La profilassi regolare con concentrati di VWF non è necessaria nella maggior parte dei pazienti. Può essere proposta a persone con sanguinamenti frequenti e gravi, come emorragie gastrointestinali ricorrenti o sanguinamenti articolari, quando il trattamento al bisogno non offre un controllo sufficiente. Benefici, frequenza delle infusioni e possibili rischi devono essere rivalutati periodicamente.

Mestruazioni abbondanti

Per le donne con mestruazioni abbondanti, l’acido tranexamico e la terapia ormonale sono generalmente preferiti alla desmopressina come opzioni iniziali. Se non si desidera una gravidanza possono essere presi in considerazione un sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, la pillola contraccettiva o altre forme di contraccezione ormonale.

La scelta dipende dall’età, dal desiderio di gravidanza, dal rischio di trombosi e da eventuali disturbi ginecologici. Nei primi mesi dopo l’inserimento di un sistema intrauterino può essere necessario un trattamento aggiuntivo. È inoltre importante controllare emocromo e riserve di ferro: l’anemia o la carenza di ferro richiedono una terapia specifica.

Gravidanza, parto e periodo successivo

La gravidanza deve essere seguita congiuntamente dal centro emofilia e dal team ostetrico. I livelli di VWF e fattore VIII tendono ad aumentare durante la gestazione, soprattutto nel tipo 1, ma possono diminuire rapidamente dopo il parto. Il rischio dipende dal tipo di malattia e non può essere previsto soltanto in base ai valori precedenti alla gravidanza.

Prima del parto viene definito un piano per l’eventuale uso di desmopressina, concentrati di VWF o acido tranexamico e per la possibilità di ricorrere all’analgesia epidurale. L’acido tranexamico può essere indicato nel periodo successivo al parto per ridurre il rischio di emorragia tardiva. Un sanguinamento abbondante o in aumento dopo il rientro a casa richiede una valutazione urgente.

Interventi, procedure dentarie e altri farmaci

Prima di un intervento chirurgico, di un’estrazione dentale o di una procedura invasiva è necessario avvisare il medico e contattare con anticipo il centro specialistico. Il trattamento viene personalizzato in base al rischio della procedura: può comprendere acido tranexamico, desmopressina, concentrati di VWF o una combinazione di questi interventi.

L’Aspirina e molti farmaci antinfiammatori possono compromettere la funzione delle piastrine e aumentare il sanguinamento. Non dovrebbero essere assunti senza aver verificato con il medico se esiste un’alternativa più sicura. Non bisogna però interrompere autonomamente un antiaggregante o un anticoagulante prescritto per una malattia cardiovascolare: quando questi farmaci sono necessari possono essere utilizzati con un piano condiviso tra ematologo e specialista curante e con una rivalutazione periodica del rischio emorragico.

Stile di vita

Lo stile di vita non corregge la carenza di VWF, ma alcune precauzioni riducono il rischio di complicazioni. È utile portare con sé una tessera o un dispositivo di allerta sanitaria con diagnosi, tipo di malattia, trattamento abituale e contatti del centro di riferimento. Una buona igiene orale limita la necessità di interventi dentari invasivi.

L’attività fisica è generalmente consigliata. Gli sport con elevato rischio di trauma, urti alla testa o collisioni richiedono una valutazione individuale, soprattutto nelle forme severe; non è necessario evitarli automaticamente in ogni paziente. Prima di assumere integratori, prodotti erboristici o medicinali da banco è opportuno verificare che non aumentino il rischio di sanguinamento.

Quando rivolgersi urgentemente al medico

È necessario chiedere assistenza urgente in caso di trauma alla testa, sanguinamento intenso o che non si arresta, vomito con sangue, feci nere, improvviso mal di testa molto forte, debolezza o disturbi neurologici, dolore e gonfiore marcati di un’articolazione o di un muscolo, sangue nelle urine o sanguinamento importante durante la gravidanza e dopo il parto.

La sindrome di von Willebrand acquisita richiede anche il trattamento della malattia responsabile. In questi casi la terapia emostatica viene scelta dallo specialista in base al meccanismo del difetto e alla gravità del sanguinamento.

Fonti e bibliografia

• Von Willebrand Disease – Ayan Sabih; Hani M. Babiker.
• CDC
• MedLinePlus
• NHS
• National Hemophilia Foundation