Introduzione
La sindrome di Cushing è un insieme di sintomi e segni clinici che si sviluppano in seguito all’aumento nel sangue degli ormoni glucocorticoidi, cortisolo in primis.
Esistono 2 tipi di sindrome di Cushing:
- La forma ACTH-dipendente: detta anche Malattia di Cushing, è dovuta ad un’eccessiva produzione di ACTH di origine ipofisiaria, a seguito della presenza di un tumore (adenoma), o di CRH di origine ipotalamica (più raramente); sia l’ACTH che il CRH possono avere anche un’origine ectopica, originando ad esempio da vari tumori (come il microcitoma polmonare).
- La forma ACTH-indipendente: può essere di tipo iatrogeno, che rappresenta la causa più frequente di Cushing in assoluto, secondaria ad eccesso di cortisolo esogeno (ad esempio per assunzione prolungata di farmaci a base di cortisone); in questo gruppo ritroviamo anche il Cushing secondario ad adenoma, carcinoma o iperplasia delle ghiandole surrenali.
Il quadro clinico della sindrome di Cushing si presenta con sintomi molto tipici come:
- obesità,
- ipertensione,
- smagliature sui fianchi e sull’addome,
- viso tondo (facies lunare),
- dorso a “gibbo di bufalo”,
- osteoporosi,
- debolezza muscolare,
- mestruazioni irregolari nella donna,
- problemi psicologici (come depressione, irritabilità, …).
La diagnosi prevede un percorso diagnostico piuttosto articolato, mirato al riconoscimento della causa che ha portato allo sviluppo della sindrome.
Oltre all’anamnesi e all’esame obiettivo sono in genere necessari esami di laboratorio ed esami di imaging strumentali.
Nella maggior parte dei casi la sindrome di Cushing viene diagnosticata rapidamente e, con la corretta terapia, la guarigione è completa, con prognosi molto buona; la prognosi si rivela infausta nei casi in cui la patologia sia secondaria ad un tumore, in quanto in tal caso la guarigione dipende dalle possibilità terapeutiche del tumore primario.
Causa
L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, è un importante asse di regolazione ormonale, che controlla la produzione di cortisolo.
L’ipotalamo rilascia l’ormone CRH, il quale viene captato dalle cellule adrenocorticotrope dell’ipofisi: grazie al CRH l’adenoipofisi può produrre l’ACTH che viene rilasciato in circolo.
L’ACTH raggiunge le ghiandole surrenali, che a loro volta inizieranno a produrre cortisolo. Il cortisolo è un ormone fondamentale
- nelle reazioni allo stress,
- nel controllo dei vari metabolismi (come quello glucidico, proteico e lipidico)
- e nella regolazione del sistema immunitario.
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La sindrome di Cushing è dovuta alla presenza nel sangue di eccessive quantità di cortisolo. A seconda dell’eziologia, la sindrome si divide essenzialmente in:
- Forma ACTH-dipendente: rientrano in questo gruppo:
- Malattia di Cushing: dovuta all’eccessiva produzione di ACTH di origine ipofisiaria (a causa della presenza di microadenoma o macroadenoma) o di CRH di origine ipotalamica (da tumore dell’ipotalamo, più raro);
- Cushing da secrezione ectopica: in questo caso si registrano alti livelli di ACTH o CRH ectopici, ovvero che originano da sedi anomale, come ad esempio vari tumori. I tumori più frequenti che possono produrre ACTH e CRH sono
- il microcitoma polmonare,
- il tumore della tiroide,
- del timo,
- delle ovaie,
- del pancreas.
- Forma ACTH-indipendente: rientrano in tale gruppo:
- Cushing iatrogeno: rappresenta in assoluto la forma più frequente di Sindrome di Cushing, ed è dovuta all’assunzione prolungata (per diversi mesi) di alte dosi di farmaci cortisonici.
- Cushing da origine surrenalica: dovuto ad un adenoma (tumore benigno), ad un carcinoma (tumore maligno), o ad una iperplasia delle cellule surrenaliche.
Sintomi
Il quadro clinico della sindrome di Cushing è piuttosto ricco di sintomi caratteristici, ovviamente sovrapponibili agli effetti collaterali tipicamente descritti facendo riferimento ai farmaci cortisonici, come:
- obesità addominale,
- ipertensione,
- alterata deposizione di grasso: il grasso si accumula in sedi anomale come a livello del dorso dove si parla di “gibbo di bufalo”, o al livello del viso con faccia “a luna piena” (facies lunare),
- smagliature rossastre a livello dei fianchi e dell’addome: sono dovute al tessuto sottocutaneo che si assottiglia, lasciando trasparire i vasi ivi presenti,
- ipotrofia muscolare con relativa debolezza,
- osteoporosi, con aumentato rischio di fratture,
- irregolarità del ciclo mestruale nella donna, in cui si può avere amenorrea (assenza di mestruazioni), oligomenorrea (mestruazioni ogni 2-3 mesi), dismenorrea (mestruazioni dolorose).
- irsutismo, acne e seborrea nella donna,
- intolleranza al glucosio con iperglicemia, fino allo sviluppo di diabete mellito di tipo 2,
- immunodepressione, con aumentata suscettibilità alle infezioni,
- problemi psicologici con
- depressione,
- agitazione,
- irritabilità,
- nervosismo,
- disturbi dell’umore,
- facilità nel sanguinamento e nella formazione dei lividi,
- riduzione della capacità di cicatrizzare una ferita,
- iperpigmentazione cutanea,
- ipercalciuria e litiasi renale (calcoli renali),
- arresto della crescita nei bambini.
Diagnosi
Il percorso diagnostico della sindrome di Cushing è strutturato per fasi successive: confermare la presenza di un eccesso cronico di cortisolo e, successivamente, identificarne la causa specifica.
Test di screening e conferma
Poiché i livelli di cortisolo variano fisiologicamente durante la giornata, la diagnosi non può basarsi su un singolo prelievo di sangue isolato. Le linee guida attuali raccomandano l’esecuzione di almeno due tra i seguenti test per confermare l’ipercortisolismo:
- Cortisolo libero urinario (24 ore): misura la quantità totale di cortisolo espulso nelle urine nell’arco di un’intera giornata.
- Cortisolo salivare notturno: valuta i livelli ormonali tra le ore 23:00 e mezzanotte. In condizioni normali, il cortisolo è ai minimi livelli di notte; un valore elevato suggerisce la perdita del ritmo circadiano tipica della sindrome.
- Test di soppressione con desametasone a basse dosi (1 mg): il paziente assume una piccola dose di un potente cortisonico sintetico (desametasone) prima di dormire e misura il cortisolo nel sangue il mattino seguente. Nei soggetti sani, il farmaco inibisce la produzione naturale di cortisolo; nella sindrome di Cushing, questa soppressione non avviene.
In questa fase è fondamentale escludere lo “Pseudo-Cushing”, una condizione clinica simile scatenata da fattori esterni come alcolismo cronico, obesità grave, gravidanza o disturbi psichiatrici maggiori.
Localizzazione della causa
Una volta confermato l’eccesso di cortisolo, il passo successivo è determinare se il problema dipenda dall’ormone ACTH (prodotto dall’ipofisi o da tumori ectopici) o direttamente dalle ghiandole surrenali.
- Dosaggio dell’ACTH plasmatico: se i livelli sono bassi, la causa è solitamente un tumore surrenalico (forma ACTH-indipendente). Se i livelli sono normali o elevati, la causa risiede nell’ipofisi o in un tumore secernente ACTH altrove nel corpo (forma ACTH-dipendente).
- Test al CRH e test di soppressione ad alte dosi: aiutano a distinguere la Malattia di Cushing (ipofisaria) dalla secrezione ectopica.
- Campionamento dei seni petrosi inferiori (BIPSS): è una procedura mini-invasiva considerata il gold standard per confermare l’origine ipofisaria quando i test biochimici e l’imaging non sono dirimenti.
Diagnostica per immagini
L’imaging è fondamentale per localizzare fisicamente la lesione:
- Risonanza magnetica (RM) dell’ipofisi con gadolinio: per identificare piccoli adenomi ipofisari.
- TC dell’addome: per visualizzare le ghiandole surrenali e individuare eventuali masse o iperplasie.
- TC total body o PET: utilizzate nel sospetto di secrezione ectopica per cercare tumori occulti (spesso a livello polmonare o pancreatico).
Cura
Il trattamento della sindrome di Cushing ha tre obiettivi principali: riportare i livelli di cortisolo alla normalità, rimuovere la causa dell’eccesso ormonale e gestire le complicanze associate (come diabete e ipertensione). L’approccio dipende strettamente dall’origine della patologia.
Approccio chirurgico
La chirurgia rappresenta la terapia di prima scelta per la maggior parte dei casi di Cushing endogeno.
- Adenoma ipofisario (Malattia di Cushing): l’intervento d’elezione è la resezione transfenoidale, eseguita attraverso il naso da un neurochirurgo specializzato. La percentuale di successo è elevata, specialmente per i microadenomi.
- Tumori surrenalici: in caso di adenoma o carcinoma surrenalico, si procede alla rimozione chirurgica della ghiandola colpita (surrenectomia), spesso con tecnica laparoscopica mini-invasiva.
- Secrezione ectopica: l’obiettivo è la rimozione completa del tumore che produce ACTH (ad esempio un nodulo polmonare).
Terapia farmacologica
I farmaci vengono impiegati quando la chirurgia non è possibile, non è stata risolutiva o come preparazione all’intervento per ridurre i rischi operatori. Le opzioni includono:
- Inibitori della steroidogenesi: farmaci come il chetoconazolo, il metirapone e il più recente osilodrostat agiscono bloccando direttamente la produzione di cortisolo nelle ghiandole surrenali.
- Modulatori del rilascio di ACTH: come il pasireotide, un analogo della somatostatina che agisce sui recettori tumorali ipofisari.
- Antagonisti del recettore dei glucocorticoidi: farmaci come il mifepristone, che non riducono i livelli di cortisolo ma ne bloccano l’effetto sui tessuti, utili soprattutto per gestire l’iperglicemia grave.
Radioterapia e altre opzioni
La radioterapia (tradizionale o stereotassica) è riservata ai pazienti con persistenza della malattia dopo l’intervento ipofisario. In casi estremi di Malattia di Cushing non controllabile, si può ricorrere alla surrenectomia bilaterale (rimozione di entrambi i surreni), che però rende necessaria una terapia sostitutiva ormonale a vita.
Gestione del Cushing iatrogeno
Nelle forme causate dall’assunzione prolungata di cortisonici, la cura consiste nella riduzione graduale del dosaggio sotto stretto controllo medico. È vitale non sospendere mai bruscamente il farmaco per evitare una crisi da insufficienza surrenalica acuta, una condizione pericolosa per la vita.
Stile di vita e supporto
Il recupero dalla sindrome di Cushing è un processo lento. Dal punto di vista pratico, i pazienti beneficiano di:
- Dieta bilanciata: riduzione del sale per controllare la pressione e monitoraggio degli zuccheri per gestire l’iperglicemia.
- Attività fisica: esercizi a basso impatto per rinforzare la muscolatura e contrastare l’osteoporosi, evitando sforzi eccessivi finché i livelli ormonali non sono stabili.
- Supporto psicologico: fondamentale per affrontare i cambiamenti dell’immagine corporea, l’ansia e la depressione che spesso accompagnano la patologia.
Fonti e bibliografia
- Harrison – Principi Di Medicina Interna Vol. 1 (17 Ed. McGraw Hill 2009)
- Medscape – Cushing Syndrome
- Linee Guida Società Italiana di Endocrinologia (SIE)
