Atresia biliare: cause, sintomi, prospettive e cura

Introduzione

L’atresia biliare è una rara condizione che colpisce i neonati ed è caratterizzata dalla progressiva ostruzione dei dotti biliari, i canali che collegano fegato, cistifellea e intestino.

In assenza di trattamento le complicanze dell’atresia biliare comprendono malnutrizione e mancato sviluppo a causa del ridotto assorbimento dei nutrienti a livello intestinale, oltre allo sviluppo di cirrosi epatica e delle complicanze correlate, fino all’insufficienza epatica.

Sebbene si tratti di una patologia pericolosa per la vita, le terapie disponibili permettono alla maggior parte dei bambini di raggiungere l’età adulta. Molti pazienti necessitano, durante l’infanzia o negli anni successivi, di un trapianto di fegato e di controlli specialistici per tutta la vita.

La terapia è prevalentemente chirurgica.

Cosa sono i dotti biliari

I dotti biliari sono piccoli canali deputati al trasporto della bile dal fegato, dove viene prodotta, alla cistifellea, dove viene conservata, e poi alla prima parte dell’intestino tenue, il duodeno, in occasione dei pasti per favorire la digestione dei grassi.

Cause

L’atresia biliare è una malattia rara, che interessa approssimativamente un neonato ogni 10.000-20.000 nati vivi. Colpisce con probabilità leggermente superiore le femmine e presenta una frequenza diversa nelle varie aree geografiche e popolazioni.

Non si conoscono con esattezza le cause, ma tra le ipotesi allo studio figurano:

• infezioni da virus;
• esposizione a sostanze tossiche;
• disturbi del sistema immunitario;
• predisposizione genetica, anche se nella grande maggioranza dei casi l’atresia biliare non è trasmessa direttamente da genitore a figlio.

Non è causata da qualcosa che una donna incinta abbia fatto o non fatto.

Classificazione

L’atresia biliare può essere distinta in due differenti casistiche:

• Atresia biliare senza altri difetti alla nascita, il caso più comune, in cui non sono presenti ulteriori malformazioni o patologie, definita anche atresia isolata.
• Atresia biliare associata ad anomalie congenite, in cui il disturbo è accompagnato da malformazioni che possono interessare, per esempio, la milza, il cuore, l’intestino o la disposizione degli organi addominali.

Sintomi

Tipicamente il primo segno di atresia biliare osservato nel neonato consiste nell’ittero, ovvero l’ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi, chiamato sclera.

L’ittero è conseguenza dell’accumulo di bile nel corpo, una condizione chiamata colestasi. La bile contiene una sostanza giallo-rossastra, la bilirubina, responsabile del caratteristico colore.

Poiché nei primi giorni di vita è comune sviluppare un ittero neonatale non dovuto a malattie del fegato, è soprattutto la sua persistenza oltre le prime due settimane a richiedere accertamenti. L’atresia biliare deve essere sospettata ancora più rapidamente se le feci diventano persistentemente molto pallide, grigie o bianche. La bilirubina che non viene eliminata attraverso l’intestino passa in parte nelle urine, che possono assumere un colore insolitamente scuro.

Complicazioni

Poiché la bile non riesce a fluire normalmente, si accumula nel fegato, provocando infiammazione e cicatrici. Il danno può evolvere rapidamente verso la cirrosi e la perdita della funzionalità epatica. Anche l’assorbimento intestinale dei grassi e delle vitamine liposolubili viene compromesso, con possibili problemi di crescita e sviluppo.

Senza trattamento l’atresia biliare progredisce generalmente verso la insufficienza epatica nei primi anni di vita e rende necessario un trapianto di fegato per sopravvivere.

Il trattamento chirurgico precoce può ripristinare almeno in parte il deflusso della bile, rallentare il danno epatico e rinviare il trapianto. La risposta varia tuttavia da bambino a bambino: alcuni conservano il proprio fegato fino all’età adulta, mentre molti necessitano di un trapianto durante l’infanzia o negli anni successivi.

Malnutrizione

Anche dopo il trattamento chirurgico i bambini con atresia biliare possono presentare un ridotto flusso biliare, con conseguente malnutrizione, carenza di vitamine liposolubili e problemi di crescita.

Cirrosi e complicanze correlate

La cirrosi epatica è una condizione in cui il fegato si danneggia e non è più in grado di funzionare normalmente. Progressivamente il tessuto cicatriziale sostituisce quello normale, determinando una fibrosi che ostacola anche il flusso del sangue attraverso l’organo.

Tra le complicazioni correlate allo sviluppo della cirrosi epatica spicca per importanza l’ipertensione portale, caratterizzata dall’aumento della pressione nella vena porta, un importante vaso sanguigno che trasporta il sangue dall’intestino al fegato. Questa condizione può causare:

• ascite, ovvero accumulo di liquido nell’addome;
• varici esofagee, dilatazioni dei vasi sanguigni dell’esofago che possono rompersi e provocare emorragie.

Diagnosi

La diagnosi deve essere avviata con urgenza quando l’ittero persiste oltre le prime due settimane di vita, oppure in qualsiasi momento in presenza di feci persistentemente bianche, grigie o molto pallide e urine scure. Un neonato con atresia biliare può apparire inizialmente in buone condizioni, perciò l’assenza di malessere non permette di escludere la malattia.

Il pediatra raccoglie informazioni sull’inizio dell’ittero, sul colore di feci e urine, sull’alimentazione, sulla crescita, sulla gravidanza, sui farmaci assunti e su eventuali malattie familiari. È importante osservare direttamente il colore delle feci, perché quelle scarsamente pigmentate possono essere scambiate per normali.

Durante la visita vengono valutati il peso e la crescita, le condizioni generali e la presenza di malformazioni. L’esame dell’addome può evidenziare un aumento delle dimensioni e della consistenza del fegato, chiamato epatomegalia. L’ingrandimento della milza, o splenomegalia, può indicare una malattia epatica già avanzata o suggerire diagnosi alternative.

Esami del sangue

L’accertamento iniziale fondamentale è il dosaggio della bilirubina totale e diretta, detta anche coniugata. Dopo le prime due settimane, un valore di bilirubina diretta pari o superiore a 1 mg/dL richiede una valutazione tempestiva per colestasi. Nei primissimi giorni di vita il risultato deve invece essere interpretato in base agli intervalli di riferimento del laboratorio e alla sua evoluzione nel tempo. La percentuale di bilirubina diretta rispetto a quella totale, da sola, non è sufficiente per escludere l’atresia biliare.

Gli esami comprendono in genere anche transaminasi, gamma-GT, fosfatasi alcalina, albumina, glucosio, emocromo e test della coagulazione. Questi valori aiutano a valutare la gravità del danno epatico, ma nessuno di essi conferma da solo l’atresia biliare.

In base alla storia clinica vengono eseguiti ulteriori accertamenti per distinguere la malattia da altre cause di colestasi neonatale. Tra queste rientrano infezioni, deficit di alfa-1-antitripsina, fibrosi cistica, sindrome di Alagille, malattie metaboliche, endocrine o genetiche. I test genetici sono utili soprattutto nei casi selezionati e non devono ritardare gli accertamenti chirurgici quando il sospetto di atresia è elevato.

Ecografia e altri accertamenti

L’ecografia addominale, preferibilmente eseguita a digiuno da operatori con esperienza pediatrica, è normalmente il primo esame di imaging. Permette di esaminare fegato, cistifellea, vie biliari, vasi e milza e di escludere alcune cause di ostruzione, come le malformazioni cistiche delle vie biliari. Una cistifellea assente o anomala e altri segni ecografici possono sostenere il sospetto, ma un’ecografia apparentemente normale non esclude l’atresia biliare.

La scintigrafia epatobiliare può documentare il passaggio della bile nell’intestino e, in casi selezionati, contribuire a escludere un’ostruzione completa. Non è però abbastanza specifica per confermare da sola la diagnosi e non deve ritardare l’invio a un centro specialistico. Colangio-risonanza, colangiografia endoscopica e colangiografia percutanea hanno un ruolo limitato e vengono riservate a situazioni particolari.

La biopsia epatica, cioè il prelievo di un piccolo campione di fegato, può mostrare alterazioni compatibili con un’ostruzione biliare e aiutare a riconoscere altre malattie. Non è necessaria nello stesso modo in tutti i centri e non offre una certezza assoluta, soprattutto se eseguita molto precocemente.

Quando il sospetto rimane elevato, la conferma avviene mediante colangiografia intraoperatoria, che consente di verificare direttamente la pervietà delle vie biliari. Viene inoltre esaminato il residuo dei dotti biliari. Se l’atresia è confermata e non esistono motivi clinici per procedere direttamente alla valutazione per il trapianto, la procedura di Kasai può essere eseguita durante lo stesso intervento.

Poiché la probabilità di successo della chirurgia diminuisce con il trascorrere delle settimane, un neonato con sospetta atresia biliare deve essere inviato rapidamente a un centro con competenze in epatologia, chirurgia e trapianto pediatrico.

Cura

Gli obiettivi della cura sono ripristinare il deflusso della bile, limitare il danno epatico, sostenere crescita e nutrizione, prevenire o trattare le complicanze e programmare il trapianto di fegato quando necessario. I due trattamenti in grado di modificare in modo sostanziale l’evoluzione della malattia sono la procedura di Kasai e il trapianto.

La gestione deve essere affidata a un centro pediatrico specializzato. Non esistono farmaci, diete o rimedi casalinghi capaci di riaprire i dotti biliari ostruiti.

Procedura di Kasai

La procedura di Kasai, o epatoportoenterostomia, rappresenta il trattamento iniziale nella maggior parte dei neonati. Deve essere eseguita il prima possibile dopo la diagnosi: gli esiti sono generalmente migliori quando l’intervento avviene nelle prime settimane e, in particolare, prima dei due mesi di vita. L’età non è tuttavia l’unico fattore da considerare e la decisione viene personalizzata in base alle condizioni del fegato e del bambino.

Durante l’intervento, eseguito in anestesia generale, il chirurgo rimuove i residui delle vie biliari extraepatiche danneggiate e collega un’ansa dell’intestino tenue direttamente alla regione del fegato da cui possono ancora drenare piccoli dotti biliari. La procedura non elimina la malattia, ma può consentire alla bile di raggiungere l’intestino.

Il beneficio viene valutato principalmente osservando la riduzione della bilirubina e la scomparsa dell’ittero nei mesi successivi. Se il deflusso biliare diventa adeguato, il danno epatico può rallentare e il trapianto può essere rinviato per molti anni o, in una parte dei pazienti, non rendersi necessario. Se l’ittero persiste, la probabilità di progressione verso l’insufficienza epatica e il trapianto precoce è maggiore.

Come ogni intervento, la procedura di Kasai comporta rischi quali sanguinamento, infezioni, complicanze intestinali e problemi legati all’anestesia. La complicanza successiva più frequente è la colangite, un’infezione dei dotti biliari residui e del fegato. Può manifestarsi con febbre, peggioramento dell’ittero, feci nuovamente pallide, irritabilità o scarso appetito e richiede una valutazione urgente e, spesso, antibiotici per via endovenosa in ospedale.

Farmaci e controlli dopo l’intervento

Dopo la procedura vengono spesso prescritti antibiotici per un periodo limitato allo scopo di ridurre il rischio di colangite. Durata e tipo di profilassi variano tra i centri, perché le evidenze sull’efficacia a lungo termine non sono definitive. Un impiego prolungato può favorire diarrea, alterazioni della flora intestinale e resistenze batteriche.

L’acido ursodesossicolico può essere utilizzato per favorire il flusso della bile quando è ancora presente un certo drenaggio. Il possibile beneficio non è stato dimostrato con la stessa solidità per tutti i pazienti e il farmaco deve essere prescritto e monitorato dallo specialista. Può causare soprattutto disturbi gastrointestinali.

I corticosteroidi sono stati impiegati dopo la procedura di Kasai per ridurre l’infiammazione, ma non hanno dimostrato in modo convincente di migliorare la sopravvivenza con il fegato nativo. Non costituiscono quindi una terapia standard da somministrare automaticamente e il loro eventuale uso viene valutato dal centro specialistico, considerando il rischio di infezioni, ipertensione, alterazioni della glicemia e rallentamento della crescita.

Il follow-up comprende visite frequenti, valutazione della crescita ed esami del sangue per controllare bilirubina, enzimi epatici, coagulazione, albumina e stato nutrizionale. Ecografie e altri accertamenti vengono programmati per riconoscere cirrosi, ipertensione portale, ingrandimento della milza, ascite e varici esofagee. I controlli devono proseguire anche quando l’ittero è scomparso.

Trapianto di fegato

Il trapianto viene preso in considerazione quando la procedura di Kasai non ripristina un flusso biliare sufficiente oppure quando, nonostante un iniziale successo, la malattia epatica continua a progredire. Le principali indicazioni comprendono ittero persistente, insufficienza epatica, crescita insufficiente nonostante il supporto nutrizionale, ipertensione portale grave, emorragie da varici, ascite difficile da controllare e colangiti ricorrenti.

In alcuni bambini con cirrosi già molto avanzata o altre condizioni sfavorevoli, il gruppo specialistico può ritenere più appropriato procedere direttamente alla valutazione per il trapianto anziché eseguire la procedura di Kasai.

Il trapianto sostituisce il fegato malato con un organo intero o con una sua porzione proveniente, secondo i casi, da un donatore deceduto o vivente. Offre elevate probabilità di sopravvivenza e permette spesso una buona crescita e una vita attiva, ma non conclude il percorso di cura. Sono necessari farmaci immunosoppressori e controlli per tutta la vita.

I principali rischi comprendono complicanze chirurgiche, rigetto, infezioni ed effetti indesiderati dell’immunosoppressione, tra cui problemi renali, ipertensione e alterazioni metaboliche. Questi rischi vengono ridotti attraverso un monitoraggio regolare e l’adattamento individuale della terapia.

Alimentazione e stile di vita

La colestasi riduce l’assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili A, D, E e K. Allo stesso tempo la malattia epatica può aumentare il fabbisogno di energia e proteine e causare perdita di appetito.

Il piano alimentare viene quindi personalizzato da pediatra, epatologo e dietista. Può prevedere latte materno o formule arricchite, pasti più frequenti, un maggiore apporto di calorie e proteine e grassi più facilmente assorbibili. Le vitamine liposolubili devono essere somministrate nelle dosi prescritte e controllate con esami periodici: dosi insufficienti non correggono la carenza, mentre dosi eccessive possono essere tossiche.

Quando l’alimentazione per bocca non garantisce una crescita adeguata può essere necessario un sondino naso-gastrico o, in casi selezionati, un’altra forma di supporto nutrizionale. Integratori, prodotti erboristici e rimedi tradizionali non devono essere somministrati senza l’approvazione del centro specialistico, perché alcuni possono danneggiare il fegato o interferire con i farmaci.

È importante seguire il programma vaccinale indicato dal pediatra e completare, quando possibile, le vaccinazioni necessarie prima di un eventuale trapianto. Dopo il trapianto alcune vaccinazioni, in particolare quelle con microrganismi vivi attenuati, richiedono una valutazione specialistica.

Dopo la procedura di Kasai è necessario contattare immediatamente il centro curante in caso di febbre, aumento dell’ittero, feci pallide, urine più scure, addome gonfio, vomito persistente, scarso appetito, riduzione della crescita, sonnolenza insolita o presenza di sangue nel vomito o nelle feci.

Fonti e bibliografia

• NIH
• Ospedale bambino Gesù
• LiverFoundation