Analisi HE4: cos’è e perché può essere alto

Cos’è HE4?

HE4 (Human Epididymis Protein 4) è una proteina scoperta originariamente nell’epididimo umano (una struttura del sistema riproduttivo maschile), ma che può essere prodotta anche da altri tessuti, compresi quelli delle vie respiratorie e dell’apparato riproduttivo femminile.

Negli ultimi anni, HE4 è stata studiata come marcatore per il tumore delle ovaie, in particolare il carcinoma ovarico epiteliale, la forma più comune e aggressiva.

HE4 è diventata un importante strumento diagnostico perché sembra avere una maggiore specificità rispetto ad altri marcatori tumorali, come il CA-125, nella diagnosi precoce del carcinoma ovarico.

Il marcatore viene utilizzato principalmente per:

1. Diagnosticare il carcinoma ovarico in pazienti con masse pelviche sospette.
2. Monitorare la risposta alla terapia nelle pazienti già diagnosticate.
3. Valutare il rischio di recidiva durante il follow-up.

È importante tenere a mente che i livelli di HE4 nel sangue sono correlati all’estensione del tumore: in una paziente con un tumore in fase iniziale, i valori di HE4 nel sangue potrebbero risultare normali, poiché un tumore di piccole dimensioni produce una quantità ridotta di questo marcatore.

HE4 è comunemente misurato in combinazione con il CA-125, un altro marker tumorale, per migliorare l’accuratezza diagnostica, specialmente nel contesto dell’indice ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm).

Valori normali

I valori normali di HE4 possono variare leggermente a seconda del laboratorio e della metodologia utilizzata, ma generalmente vengono considerati i seguenti range di riferimento:

• Donne premenopausa: fino a circa 70 pmol/L
• Donne in postmenopausa: fino a circa 140 pmol/L

Questi valori sono da intendersi indicativi e soggetti a variazioni in base ai metodi di misurazione del laboratorio. In generale, le donne in postmenopausa tendono ad avere valori di HE4 leggermente più elevati rispetto a quelle in premenopausa

Perché può essere alto?

HE4 è un marker piuttosto specifico per il carcinoma ovarico, ma può risultare elevato anche in altre condizioni. Ecco alcune delle principali cause di un aumento dei livelli:

1. Carcinoma ovarico epiteliale: HE4 è particolarmente utile nella diagnosi del carcinoma ovarico, soprattutto nei casi di carcinoma sieroso epiteliale. Un valore elevato di HE4 in una paziente con una massa pelvica può indicare un rischio aumentato di malignità.
2. Altri tumori ginecologici: Sebbene HE4 sia più specifico per il carcinoma ovarico, può risultare elevato anche in altre neoplasie ginecologiche (per esempio, alcuni tipi di carcinoma endometriale).
3. Altri tumori: L’HE4 non è esclusivo del carcinoma ovarico, poiché livelli aumentati di questo marcatore sono stati riscontrati anche in altri tipi di tumore, come il carcinoma del polmone, dell’esofago, del rene e nel mesotelioma.
4. Insufficienza renale: I livelli di HE4 possono essere aumentati in pazienti con insufficienza renale cronica. Il motivo risiede nel fatto che la clearance di HE4 avviene a livello renale; quindi, una ridotta funzione renale può portare a un accumulo della proteina nel sangue.
5. Malattie polmonari: Alcune patologie polmonari, come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e la fibrosi polmonare, possono causare lievi aumenti dei livelli di HE4, sebbene raramente si raggiungano livelli compatibili con quelli tipici del carcinoma ovarico.

Condizioni benigne

I risultati dell’esame non devono essere interpretati come prova assoluta della presenza o dell’assenza di malattia ovarica maligna, poiché lievi aumenti della proteina 4 dell’epididimo umano (HE4) potrebbero essere presenti anche in individui con

• condizioni ginecologiche benigne (cisti ovariche, cistoadenomi, leiomiomi, miomi, fibromi ed endometriosi),
• pressione alta,
• insufficienza cardiaca congestizia
• e malattie renali o epatiche.

Il valore risulta fisiologicamente più elevato nei soggetti fumatori.

Quando preoccuparsi?

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Un livello elevato di HE4 non è sinonimo automatico di carcinoma ovarico, ma richiede ulteriori approfondimenti, specialmente in presenza di altri sintomi sospetti:

In generale sono considerati suggestivi di malattia maligna:

1. Livelli di HE4 significativamente elevati: Un valore di HE4 che supera ampiamente i valori normali, specialmente nelle donne in postmenopausa, potrebbe suggerire un rischio di malignità e necessita di ulteriori accertamenti.
2. Presenza di sintomi associati: La combinazione di un HE4 elevato con sintomi come dolore addominale persistente, gonfiore addominale, perdita di peso inspiegabile e alterazioni del ciclo mestruale, aumento dell’urgenza e/o della frequenza di urinare).
3. Presenza di una massa pelvica: In presenza di una massa pelvica, l’associazione di HE4 e CA-125 può aiutare a valutare il rischio di malignità. Livelli elevati di entrambi i marcatori sono un segnale che può indicare un rischio oncologico.

A seguito della diagnosi, la valutazione di HE4 può essere così sommariamente descritta:

• I livelli di HE4 sono inizialmente alti ma diminuiscono durante la terapia: questo generalmente suggerisce che il tumore sta rispondendo positivamente al trattamento.
• I livelli di HE4 aumentano o, se già elevati, restano stabili: ciò indica solitamente che il tumore non sta rispondendo adeguatamente alla terapia.
• I livelli di HE4 diminuiscono al termine del trattamento, ma successivamente tornano a salire: questo può indicare una possibile ricomparsa della malattia, che comunque deve essere confermata attraverso altri esami (come imaging, laparoscopia, ecc.).

CA-125 ed HE4

CA-125 è un altro biomarcatore ampiamente utilizzato per il carcinoma ovarico, ma che tuttavia presenta delle limitazioni, perché

• può essere elevato anche in numerose condizioni benigne (come endometriosi, fibromi uterini e cisti ovariche),
• mentre non è sempre aumentato nei tumori ovarici in fase iniziale.

L’associazione di HE4 e CA-125 è diventata una pratica comune per migliorare la specificità e la sensibilità della diagnosi di carcinoma ovarico. La combinazione di questi due marcatori viene utilizzata nell’indice ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), che calcola il rischio di carcinoma ovarico basandosi su:

• Livelli di CA-125
• Livelli di HE4
• Stato menopausale della paziente (premenopausa o postmenopausa)

L’indice ROMA permette di stratificare le pazienti in gruppi a basso o alto rischio di carcinoma ovarico. Questo approccio combinato ha dimostrato di essere più efficace nel discriminare tra patologie benigne e maligne rispetto all’uso di CA-125 o HE4 singolarmente.

Si noti che l’algoritmo ROMA viene usato esclusivamente in fase diagnostica, non nel seguente monitoraggio.

Conclusioni sull’utilizzo combinato di CA-125 e HE4:

• HE4 è più specifico del CA-125 per il carcinoma ovarico, riducendo il rischio di falsi positivi associati a condizioni benigne.
• CA-125 è utile per la sensibilità, poiché può rilevare anche alcuni casi che non mostrano elevati livelli di HE4.
• ROMA è attualmente l’algoritmo preferito in molti contesti clinici per la stratificazione del rischio di carcinoma ovarico, soprattutto nelle donne con masse pelviche.