Anemia sideroblastica: cause, sintomi e conseguenze

Introduzione

Anemia è un termine che deriva dal greco e significa “senza sangue” e che da un punto di vista più strettamente medico indica una qualsiasi condizione in cui si verifichi una riduzione della quantità di emoglobina nel sangue (l’emoglobina contiene ferro ed è la molecola che consente ai globuli rossi di trasportare l’ossigeno).

L’anemia sideroblastica è una forma di anemia in cui si verifica un utilizzo difettoso del ferro durante il processo di produzione dei globuli rossi; cause e condizioni per cui questo si verifica sono numerose, ma tutte accomunate dalla presenza di sideroblasti ad anello nel midollo osseo:

• i sideroblasti sono precursori dei globuli rossi contenenti granuli di ferro liberi anziché racchiusi nell’emoglobina (è una semplificazione, ma sufficiente a spiegare il concetto);
• in particolare si definiscono ad anello quando il metallo si dispone in una caratteristica forma circolare attorno al nucleo della cellula.

Vale la pena notare che la presenza di sideroblasti di per sé non conduce necessariamente alla diagnosi di anemia sideroblastica, mentre è l’isolamento di sideroblasti ad anello a caratterizzare la malattia.

A differenza dell’anemia da carenza di ferro (anemia sideropenica), indotta da un esaurimento delle riserve del metallo, i pazienti affetti da anemia sideroblastica mostrano livelli di ferro normali o addirittura aumentati, ma sono incapaci di usarlo correttamente nella produzione dell’emoglobina.

L’anemia sideroblastica è il risultato di eritropoiesi anormale durante la produzione di eme e questo può avvenire a causa di difetti genetici (anemia ereditaria) o per condizioni insorte in seguito (anemia acquisita).

Cause

L’anemia sideroblastica è una malattia rara, di cui tuttavia non si conosce con esattezza la diffusione.

Anemia sideroblastica congenita

La forma ereditaria è una malattia genetica causata da mutazioni nei geni coinvolti nella sintesi dell’eme, la molecola interna all’emoglobina responsabile in ultimo del legame con l’ossigeno, oppure in altri delicati passaggi della produzione e maturazione dei globuli rossi.

Tra le meglio comprese figura l’anemia sideroblastica legata al cromosoma X, dovuta più spesso a una mutazione del gene ALAS2. Non appartiene al gruppo delle porfirie: pur coinvolgendo la produzione dell’eme, è una malattia distinta. Colpisce soprattutto i maschi, ma anche le femmine portatrici della mutazione possono sviluppare un’anemia di gravità variabile.

Esistono poi altre forme che coinvolgono mutazioni differenti, sia per posizione sul DNA che in termini di fase coinvolta nel processo di produzione dei globuli rossi.

Anemia sideroblastica acquisita

L’anemia sideroblastica acquisita può a sua volta essere distinta in:

• forme clonali, legate soprattutto a neoplasie mielodisplastiche, malattie del midollo osseo nelle quali la produzione delle cellule del sangue è alterata;
• forme secondarie e potenzialmente reversibili, associate per esempio a consumo eccessivo di alcol, esposizione al piombo, carenza di rame, eccesso di zinco o assunzione di determinati farmaci, tra cui isoniazide, linezolid e cloramfenicolo.

Diverse forme congenite e acquisite possono indurre un sovraccarico di ferro nell’organismo, anche in assenza di trasfusioni. Il ferro può accumularsi nel fegato, nel cuore e in altri organi, causando nel tempo lesioni simili a quelle osservate nell’emocromatosi.

Sintomi

I sintomi caratteristici dell’anemia sideroblastica sono in gran parte sovrapponibili a quelli di tutte le forme di anemia e conseguenza dell’inefficienza con cui l’ossigeno viene distribuito nell’organismo:

• affaticamento e malessere,
• mancanza di respiro (accentuata dagli sforzi),
• palpitazioni (come tentativo di compensazione),
• pallore (in alcuni casi si osserva un colore bronzeo dovuto all’accumulo di ferro),
• e mal di testa.

Complicazioni

La prognosi dell’anemia sideroblastica varia a seconda della causa sottostante:

• Nell’anemia sideroblastica legata all’X è particolarmente importante un’attenta e costante gestione del paziente per prevenire gravi complicazioni; in questi casi la prognosi è spesso buona, ma richiede periodici follow-up.
• Nell’anemia sideroblastica acquisita secondaria la situazione può migliorare dopo la rimozione del farmaco, della tossina o della carenza responsabile, anche se il recupero non è sempre immediato né completo. La prognosi delle forme associate a una neoplasia mielodisplastica dipende invece dalle caratteristiche e dal rischio della malattia del midollo osseo.

Il diabete può comparire in alcune rare forme congenite sindromiche o come conseguenza di un grave sovraccarico di ferro.

Diagnosi

La diagnosi inizia generalmente dal riscontro di un’anemia non spiegata, soprattutto quando gli esami mostrano riserve di ferro normali o aumentate. Poiché le anemie sideroblastiche comprendono malattie molto diverse, non esiste un singolo esame del sangue capace di identificarne anche la causa.

Il medico raccoglie innanzitutto informazioni sull’età di comparsa dell’anemia, sui casi presenti in famiglia, sull’alimentazione, sul consumo di alcol, sul lavoro e sulle possibili esposizioni a piombo o altre sostanze. È importante riferire tutti i medicinali e gli integratori assunti, compresi quelli contenenti zinco, perché un eccesso può provocare una carenza di rame.

Esami del sangue

L’emocromo documenta la riduzione dell’emoglobina e valuta anche globuli bianchi e piastrine. Il volume corpuscolare medio, o MCV, può essere basso, normale o alto: le forme legate al gene ALAS2 sono spesso microcitiche, mentre alcune forme acquisite o clonali possono essere normocitiche o macrocitiche. Il solo MCV non permette quindi di confermare o escludere la diagnosi.

Possono essere valutati anche il contenuto di emoglobina dei globuli rossi, compreso l’MCHC, l’RDW, che misura la variabilità delle loro dimensioni, e il numero dei reticolociti, cioè i globuli rossi più giovani. Lo striscio di sangue periferico può mostrare globuli rossi di dimensioni differenti, granulazioni anomale o depositi di ferro, ma nessuno di questi reperti è specifico.

Lo studio del metabolismo del ferro comprende in genere ferritina, sideremia, saturazione della transferrina e capacità totale di legare il ferro. Questi valori sono spesso normali o aumentati, ma devono essere interpretati anche alla luce di infiammazioni, malattie del fegato e trasfusioni precedenti.

In base alla storia clinica possono essere richiesti esami per rame, vitamina B12 e folati, funzionalità del fegato e dei reni o dosaggio del piombo nel sangue. Questi accertamenti non sono tutti necessari in ogni paziente: vengono scelti quando esiste un sospetto concreto. Il dosaggio della vitamina B6, da solo, ha un’utilità limitata e non sostituisce la valutazione complessiva.

Esame del midollo osseo

La presenza dei sideroblasti ad anello viene documentata attraverso l’aspirato midollare, esaminato con una colorazione specifica per il ferro. L’esame consente anche di valutare la maturazione delle cellule del sangue, l’eventuale presenza di cellule immature e altri segni di una neoplasia mielodisplastica.

Sideroblasti ad anello nel midollo osseo (By Paulo Henrique Orlandi Mourao – Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=9024399)

Il riscontro di sideroblasti ad anello conferma l’alterazione della produzione dei globuli rossi, ma non ne identifica automaticamente l’origine. Lo stesso reperto può infatti comparire nelle forme genetiche, nelle malattie clonali del midollo e in condizioni reversibili dovute a farmaci, alcol, tossine o carenza di rame.

Quando si sospetta una neoplasia mielodisplastica, l’esame viene completato con analisi cromosomiche e molecolari sulle cellule del midollo. Questi test contribuiscono a definire il sottotipo e il rischio della malattia e a scegliere la terapia. La biopsia osteomidollare può essere associata all’aspirato nei casi in cui servano ulteriori informazioni sulla struttura e sulla cellularità del midollo.

Test genetici e diagnosi differenziale

I test genetici sono indicati soprattutto quando l’anemia è comparsa in età infantile o giovanile, esistono casi familiari, sono presenti manifestazioni che coinvolgono altri organi oppure sono state escluse le cause acquisite. Possono essere utili anche negli adulti con caratteristiche compatibili con una forma congenita. Il risultato dovrebbe essere valutato con l’ematologo e, quando opportuno, con un genetista; una variante di significato incerto non è sufficiente da sola a formulare la diagnosi.

La diagnosi differenziale comprende condizioni più comuni, come carenza di ferro, talassemie, anemia associata a infiammazione o malattie croniche, intossicazione da piombo e altre patologie del midollo osseo. Per questo una sospetta anemia sideroblastica richiede in genere una valutazione ematologica, in particolare se l’anemia persiste, coinvolge anche globuli bianchi o piastrine oppure si accompagna a sovraccarico di ferro.

Cura

Gli obiettivi della cura sono correggere, quando possibile, la causa dell’anemia, migliorare i sintomi, ridurre la necessità di trasfusioni e prevenire i danni provocati dall’accumulo di ferro. Il trattamento dipende dal tipo di anemia sideroblastica, dalla sua gravità, dall’età del paziente e dalla presenza di altre malattie.

Una persona con anemia lieve e senza sintomi può talvolta essere seguita con controlli periodici. Le forme sintomatiche, trasfusione-dipendenti o associate a una malattia del midollo richiedono invece la gestione di un ematologo.

Correzione delle cause reversibili

Nelle forme acquisite la priorità è eliminare il fattore responsabile. La riduzione o l’astensione dall’alcol può consentire un miglioramento graduale. Se la causa sospetta è un medicinale, il trattamento deve essere rivalutato dal medico: antibiotici e altre terapie prescritte non devono essere sospesi autonomamente.

La carenza di rame viene trattata con un’integrazione stabilita in base alla gravità e alla causa. La sola alimentazione può non essere sufficiente, soprattutto in presenza di problemi di assorbimento. È inoltre necessario interrompere eventuali eccessi di zinco sotto controllo medico. In caso di esposizione al piombo occorre eliminare la fonte; la terapia chelante è riservata alle intossicazioni che soddisfano specifici criteri clinici e deve essere gestita da centri esperti.

Quando l’anemia è legata all’isoniazide o a una reale carenza di vitamina B6, il medico può prescrivere piridossina. La dose e la durata devono essere controllate, perché l’assunzione prolungata di dosi elevate può danneggiare i nervi periferici, causando formicolii, riduzione della sensibilità e difficoltà nella coordinazione.

Trattamento delle forme congenite

Nell’anemia sideroblastica legata al cromosoma X dovuta a mutazioni di ALAS2 viene generalmente effettuato un tentativo terapeutico con piridossina. Alcuni pazienti ottengono una correzione completa o parziale dell’anemia, mentre altri rispondono poco o per nulla. La risposta viene valutata attraverso emocromo, sintomi e necessità trasfusionali; non è opportuno aumentare autonomamente la dose.

Altre rare forme genetiche possono richiedere trattamenti specifici, come la tiamina in determinate malattie sensibili alla vitamina B1. Questi interventi sono utili soltanto nei sottotipi appropriati e vengono scelti sulla base della diagnosi genetica e delle eventuali manifestazioni che interessano altri organi.

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche può offrire una possibilità di guarigione in alcune forme congenite gravi e trasfusione-dipendenti, ma comporta rischi importanti. È quindi riservato a casi selezionati dopo una valutazione presso un centro specializzato.

Trasfusioni e sovraccarico di ferro

Le trasfusioni di sangue sono utilizzate quando l’anemia è grave o provoca sintomi rilevanti. La decisione non dipende soltanto da un valore prestabilito di emoglobina, ma anche dalla rapidità con cui è comparsa l’anemia, dai sintomi, dall’età e dalla presenza di malattie cardiache o respiratorie.

Le trasfusioni migliorano rapidamente il trasporto di ossigeno, ma se ripetute possono causare accumulo di ferro, reazioni trasfusionali e formazione di anticorpi contro i globuli rossi ricevuti. Nei pazienti sottoposti a trasfusioni periodiche vengono quindi controllati la ferritina e gli altri indici del ferro; nei casi selezionati la quantità di ferro depositata nel fegato o nel cuore viene misurata mediante risonanza magnetica.

Quando il sovraccarico è significativo può essere prescritta una terapia chelante, che favorisce l’eliminazione del ferro. La scelta del farmaco dipende dall’età, dalla quantità di ferro, dalla funzionalità di reni e fegato e dalle altre terapie. I chelanti possono causare effetti indesiderati gastrointestinali, renali, epatici, uditivi o oculari e richiedono controlli regolari.

Il salasso terapeutico, cioè la rimozione periodica di una quantità controllata di sangue, può essere preso in considerazione soltanto quando l’emoglobina è sufficientemente stabile, per esempio dopo una buona risposta alla piridossina. Non è adatto ai pazienti con anemia importante o dipendenza dalle trasfusioni.

Neoplasie mielodisplastiche

Quando i sideroblasti ad anello sono associati a una neoplasia mielodisplastica, il trattamento viene scelto in base al rischio della malattia, ai sintomi, alle caratteristiche genetiche e alla necessità di trasfusioni. Nei casi a rischio più basso e senza sintomi può essere appropriata un’osservazione attiva con controlli regolari.

Gli agenti stimolanti l’eritropoietina possono aumentare la produzione di globuli rossi e ridurre le trasfusioni, soprattutto quando il livello di eritropoietina prodotta dall’organismo non è troppo elevato e il fabbisogno trasfusionale è limitato. Non tutti rispondono e l’effetto può ridursi nel tempo. La pressione arteriosa e il rischio di complicazioni trombotiche devono essere considerati durante il trattamento.

Luspatercept favorisce la maturazione dei precursori dei globuli rossi ed è un’opzione per gli adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a neoplasie mielodisplastiche a rischio molto basso, basso o intermedio. Può ridurre il numero di trasfusioni, ma non elimina la malattia e non funziona in tutti i pazienti. Tra gli effetti indesiderati possibili figurano stanchezza, disturbi gastrointestinali, vertigini, gonfiore, dolore alla schiena e aumento della pressione. Non deve essere usato durante la gravidanza.

Altri farmaci, come lenalidomide o gli agenti ipometilanti, sono riservati a sottotipi o situazioni cliniche specifiche. Il trapianto di cellule staminali è l’unico trattamento potenzialmente curativo delle neoplasie mielodisplastiche, ma viene proposto soltanto a pazienti selezionati perché può comportare complicazioni gravi.

Stile di vita e controlli

L’alimentazione non può correggere il difetto con cui il midollo utilizza il ferro. Gli integratori di ferro non devono essere assunti senza una carenza documentata, perché potrebbero aggravare un sovraccarico già presente. Non sono consigliate nemmeno restrizioni alimentari drastiche: la dieta deve rimanere equilibrata e gli eventuali cambiamenti vanno concordati con il medico. È utile evitare l’alcol e segnalare tutti gli integratori utilizzati, in particolare quelli contenenti ferro, zinco o alte dosi di vitamine.

Il follow-up può comprendere emocromo, indici del ferro, funzionalità epatica e, quando necessario, controlli cardiologici, endocrinologici o mediante risonanza magnetica. Occorre contattare il medico se aumentano stanchezza, affanno o palpitazioni. Mancanza di respiro a riposo, dolore toracico, svenimento, debolezza improvvisa o battito molto accelerato richiedono una valutazione urgente.

Fonti e bibliografia

• Sideroblastic Anemia – Damilola Ashorobi; Anil Chhabra.