Introduzione
Le mastocitosi sono malattie rare caratterizzate da un aumento del numero di mastociti in diversi tessuti:
- la pelle,
- il midollo osseo,
- il fegato,
- il tratto gastro-intestinale
- ed altri ancora.
I mastociti sono cellule che contengono al loro interno dei granuli a loro volta contenenti sostanze (istamina, eparina, triptasi ed altre) che funzionano da mediatori di numerosi processi fisiologici e patologici. I mastociti originano da un precursore pluripotente (ovvero una cellula che può dare origine a tante cellule diverse) nel midollo osseo e poi maturano in parte nello stesso midollo osseo ed in parte nei tessuti periferici, sotto l’influenza di vari fattori di crescita.
La maggior parte delle mastocitosi benigne coinvolge solo la cute e circa il 75% si presenta prima dei 2 anni d’età. Le mastocitosi che interessano organi diversi dalla cute, tipiche dell’adulto, possono raramente evolvere in un processo maligno (leucemia mastocitaria) quando un’importante quantità di mastociti atipici invade il circolo sanguigno.
I sintomi variano in base all’organo dove i mastociti si accumulano.
iStock.com/luismmolina
Causa
In gran parte dei casi la proliferazione eccessiva dei mastociti è dovuta a una mutazione genetica acquisita, cioè non ereditata da un genitore, che colpisce il gene c-kit. Tale gene produce una proteina (KIT) che funzione da recettore (ovvero da legante) dello Stem Cell Factor (SCF), il principale fattore in grado di stimolare la proliferazione e l’attivazione dei mastociti umani.
Le mutazioni che interessano il gene c-kit sono in grado di provocare un’attivazione spontanea del recettore e la conseguente proliferazione dei mastociti. Nella mastocitosi la mutazione D816V di c-kit rappresenta più del 90% di tutte le mutazioni descritte. La mutazione D816V determina la sostituzione dell’amminoacido acido aspartico (indicato con la lettera D) con l’amminoacido valina (V) nella posizione numero 816 della proteina.
Fattori di rischio
I fattori che inducono la degranulazione dei mastociti, ovvero il rilascio delle sostanze contenute nei granuli, con insorgenza dei segni e sintomi clinici possono essere classificati in:
- Fisici:
- traumi,
- punture di insetti,
- sbalzi termici,
- esercizio fisico;
- Psichici:
- Alimentari:
- alcool,
- formaggi,
- bevande e alimenti fermentati,
- fragole,
- pomodori,
- banane,
- uova,
- pesci,
- crostacei,
- conserve;
- Farmaci:
- acido acetilsalicilico (aspirina) e altri fans (antinfiammatori),
- codeina,
- anestetici generali,
- alcuni antibiotici (neomicina),
- mezzi di contrasto iodati.
Trasmissione
La malattia non è contagiosa e la mutazione di c-kit è una mutazione acquisita cioè non trasmessa o ereditata da genitore a figlio.
Sintomi e manifestazioni cliniche
I sintomi e i segni della malattia variano in base all’organo in cui i mastociti si accumulano, ma è possibile operare una classificazione generale in:
- mastocitosi cutanee (I sintomi interessano solo la pelle, perché è qui che si verifica l’accumulo dei mastociti);
- orticaria pigmentosa (o mastocitosi maculosa eruttiva),
- mastocitoma,
- teleangectasia macularis eruptiva perstans,
- mastocitosi cutanea diffusa,
- mastocitosi bollosa;
- mastocitosi sistemiche (l’accumulo può avvenire in ogni parte del corpo, in qualsiasi organo).
Mastocitosi cutanee
Orticaria pigmentosa
È la forma di mastocitosi cutanea più frequente nel bambino e nell’adulto. Si tratta di una eruzione cutanea costituita da macchie (macule) o lesioni rilevate (papule) di colore rosso-bruno pruriginose: le lesioni possono essere singole o confluire a formare lesioni più grandi chiamate placche. Caratteristico è il segno di Darier: lo strofinamento della lesione induce la comparsa di prurito locale, arrossamento (eritema) e gonfiore (edema). L’iperpigmentazione della cute, ovvero il colore brunastro delle lesioni, è dovuto all’accumulo di melanina nello strato più superficiale della cute, l’epidermide. Nei bambini è frequente la formazione di bolle. Le regioni cutanee interessate sono principalmente il tronco e la testa mentre mani e piedi sono risparmiati. Le lesioni si risolvono spontaneamente in alcuni mesi o anni.
iStock.com/RicciPhotos
Mastocitoma
Il mastocitoma è una lesione unica di dimensioni variabili, colore rosa/rosso/giallo a superficie liscia e di consistenza dura, che solitamente va incontro a regressione spontanea nell’arco di mesi o anni. La lesione compare nei neonati entro i 6 mesi di vita.
Talvolta le lesioni sono multiple e possono coesistere con l’orticaria pigmentosa.
Teleangectasia macularis eruptiva perstans
È una forma rara di mastocitosi dell’adulto caratterizzata da una proliferazione cutanea diffusa di mastociti che si manifesta con la comparsa di centinaia di macule piane e asintomatiche di colore brunastro associate a teleangectasie. Le teleangectasie sono dilatazioni persistenti di piccoli vasi sanguigni superficiali che assumono un aspetto arborescente di colore rosso o rosso-bluastro. In questa forma di mastocitosi il segno di Darier è quasi sempre assente.
Mastocitosi cutanea diffusa
È anche questa una forma rara di mastocitosi caratterizzata da infiltrati mastocitari diffusi nella cute, descritta soprattutto nei bambini con meno di un anno di età (in cui l’ evoluzione è favorevole andando incontro a risoluzione spontanea). Talvolta questa variante di mastocitosi è descritta anche nell’adulto: in questo caso la malattia è persistente e caratterizzata da coinvolgimento sistemico. La pelle intrisa di mastociti risulta ispessita e di colore giallastro e le pieghe cutanee (ascellari e inguinali) sono accentuate ed iperpigmentate.
Il prurito è costantemente presente e di notevole intensità.
Mastocitosi bollosa
Si verifica nei bambini piccoli con meno di 3 anni come evoluzione bollosa delle lesioni di una orticaria pigmentosa o di una mastocitosi cutanea diffusa.
Mastocitosi sistemiche
La mastocitosi sistemica può derivare dall’ interessamento di numerosi organi, ma si riconoscono più frequentemente mastocitosi ematologiche, ossee, digestive. I pazienti con mastocitosi sistemica presentano spesso i sintomi legati alla liberazione dei mediatori contenuti nei mastociti che vanno dal prurito all’orticaria ai disturbi gastrointestinali (nausea, vomito).
Mastocitosi ematologiche
La proliferazione dei mastociti nel midollo osseo è frequente: i mastociti in eccesso, che comunque sono normali nella morfologia, vanno a sostituire le normali cellule del sangue, come i globuli rossi, causando anemia. Nel 50% dei casi si verifica accumulo di mastociti anche nella milza con ingrossamento dell’organo (splenomegalia) e nei linfonodi profondi con aumento delle loro dimensioni ed insorgenza di dolore addominale per compressione di altri organi.
La leucemia dei mastociti è una condizione caratterizzata da un aumento importante di mastociti atipici, immaturi, nel sangue o nel midollo; questo comporta possibili danni a carico di organi interni dove i mastociti si accumulano e segni e sintomi gravi (come le emorragie per carenza di piastrine) che possono portare al decesso.
Mastocitosi ossee
Si tratta di forme latenti spesso riscontrate in seguito ad esami radiografici eseguiti in pazienti che lamentano dolori ossei o che hanno avuto fratture. Le lesioni ossee da accumulo di mastociti possono essere localizzate o diffuse.
Mastocitosi digestive
I sintomi gastrointestinali della mastocitosi sono dovuti al rilascio eccessivo di mediatori dai granuli dei mastociti oltre che all’infiltrazione locale. I sintomi più comuni sono
Diagnosi
Il percorso diagnostico della mastocitosi si è evoluto significativamente verso un approccio integrato che combina l’osservazione clinica con tecniche di laboratorio e biologia molecolare avanzata. Il sospetto nasce solitamente dalla presenza di lesioni cutanee tipiche o da episodi inspiegabili di anafilassi.
Valutazione clinica e test cutanei
In presenza di macchie sospette, il medico esegue la ricerca del segno di Darier: lo sfregamento delicato di una lesione provoca la formazione di un pomfo (gonfiore) e rossore entro pochi minuti. Sebbene sia un indicatore classico, la diagnosi definitiva richiede una biopsia cutanea con esame istologico per confermare l’infiltrato di mastociti.
Analisi del sangue e biomarcatori
Il dosaggio della triptasi sierica basale è il test di screening principale. Livelli persistentemente elevati (superiori a 20 ng/ml) sono un forte indicatore di coinvolgimento sistemico, sebbene valori normali non escludano categoricamente la malattia. Vengono inoltre eseguiti regolarmente:
- Emocromo completo per valutare eventuali anomalie delle cellule del sangue.
- Valutazione della funzionalità epatica.
- Esami biochimici per monitorare il metabolismo osseo.
Diagnosi della mastocitosi sistemica
Secondo i criteri internazionali più recenti, la diagnosi di mastocitosi sistemica richiede l’analisi del midollo osseo. I criteri includono:
- Criterio maggiore: Presenza di aggregati densi di mastociti (15 o più) nelle sezioni di midollo osseo.
- Criteri minori:
- Presenza di mastociti con forma atipica o allungata (superiore al 25%).
- Identificazione della mutazione KIT D816V nel sangue periferico o nel midollo osseo mediante tecniche di PCR ad alta sensibilità.
- Espressione di marcatori specifici (CD2 e/o CD25) sulla superficie dei mastociti.
- Livelli di triptasi sierica stabilmente elevati.
La diagnosi viene confermata quando è soddisfatto il criterio maggiore più uno minore, oppure almeno tre criteri minori.
Imaging e approfondimenti
Per valutare l’estensione della malattia, possono essere richiesti una radiografia o una densitometria ossea (MOC) per rilevare segni di osteoporosi o lesioni ossee, un’ecografia addominale per controllare le dimensioni di fegato e milza, ed eventualmente un’endoscopia se i sintomi gastrointestinali sono rilevanti.
Prognosi e complicazioni
Le mastocitosi ad interessamento solo cutaneo hanno generalmente una prognosi eccellente, specialmente nei bambini, con una risoluzione spontanea nella maggior parte dei casi entro la pubertà.
Nelle forme sistemiche, la prognosi varia sensibilmente in base al sottotipo. Le forme “indolenti” permettono solitamente un’aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale, sebbene richiedano una gestione attenta dei sintomi. In caso di interessamento osseo, le complicanze più comuni sono fratture patologiche ed osteoporosi precoce.
Le forme avanzate (mastocitosi aggressiva o leucemia mastocitaria) rimangono patologie gravi, ma l’introduzione di nuove terapie mirate ha migliorato significativamente le prospettive di sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti rispetto al passato. Il rischio principale per tutti i pazienti resta l’anafilassi grave, che richiede una preparazione costante all’emergenza.
Cura
Il trattamento della mastocitosi è oggi personalizzato in base alla variante della malattia e alla gravità dei sintomi. Gli obiettivi principali sono il controllo della degranulazione dei mastociti (gestione dei sintomi) e, nelle forme avanzate, la riduzione del numero totale di queste cellule attraverso terapie mirate.
Gestione dei sintomi e prevenzione delle crisi
Per tutti i pazienti, il pilastro della terapia è il controllo dei mediatori rilasciati dai mastociti:
- Antistaminici (H1 e H2): Utilizzati quotidianamente per ridurre prurito, orticaria, vampate di calore e disturbi gastrici.
- Cromoglicato di sodio: Particolarmente efficace per i sintomi gastrointestinali come dolore addominale e diarrea.
- Antileucotrienici: Possono aiutare nel controllo dei sintomi cutanei e respiratori resistenti.
- Adrenalina auto-iniettabile: È fondamentale che ogni paziente con mastocitosi sistemica o forme cutanee estese porti sempre con sé due dispositivi di auto-iniezione per il trattamento immediato di eventuali shock anafilattici.
Trattamenti per la mastocitosi cutanea
Le lesioni isolate solitamente non richiedono cure specifiche. In caso di prurito intenso o lesioni diffuse:
- Corticosteroidi topici: Creme o lozioni a base di cortisone possono stabilizzare temporaneamente la zona.
- Fototerapia (PUVA o Narrow-band UVB): L’esposizione controllata a raggi ultravioletti in ambito ospedaliero può indurre la regressione delle lesioni cutanee e ridurre drasticamente il prurito.
Terapie mirate di nuova generazione
Per le forme di mastocitosi sistemica avanzata o aggressiva, la medicina ha fatto passi da gigante con l’introduzione degli inibitori della tirosina chinasi (TKI) che colpiscono direttamente la mutazione KIT D816V:
- Avapritinib: Rappresenta oggi lo standard terapeutico per le forme avanzate, capace di ridurre rapidamente il carico di mastociti e migliorare i sintomi sistemici.
- Midostaurina: Un altro farmaco mirato utilizzato con successo per contrastare la proliferazione cellulare patologica.
- Cladribina o Interferone: Utilizzati come opzioni di seconda linea in casi selezionati per ridurre la massa dei mastociti.
Stile di vita e raccomandazioni pratiche
La gestione quotidiana è cruciale quanto la terapia farmacologica. Il paziente deve imparare a riconoscere ed evitare i propri “trigger” (fattori scatenanti). È consigliabile:
- Seguire una dieta a basso contenuto di istamina se si nota una correlazione con i sintomi.
- Evitare sbalzi termici improvvisi (es. docce gelate o eccessivamente calde).
- Informare sempre i medici prima di esami con contrasto o interventi che richiedano anestesia generale, poiché esistono protocolli di pre-medicazione specifici per minimizzare i rischi.
- Indossare un braccialetto di allerta medica che indichi la patologia.
Prevenzione
La prevenzione consiste nell’evitamento dei fattori di rischio, ovvero i fattori che inducono la degranulazione mastocitaria:
- anestesia generale,
- mezzi di contrasto iodati,
- alcuni farmaci (vedere sezione Fattori di rischio).
Fonti e bibliografia
- Associazione Italiana Mastocitosi (ASIMAS)
- WHO Classification of Tumours – Haematolymphoid Tumours (5th Edition)
- European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) – Guidelines for Diagnosis and Treatment
- Orphanet: Mastocitosi
