Diabete LADA: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

LADA è l’acronimo inglese per Latent autoimmune diabetes in adults (diabete autoimmune latente dell’adulto), una forma di diabete autoimmune a lenta progressione.

Come nel caso del diabete di tipo 1, il diabete LADA si verifica perché il pancreas smette progressivamente di produrre sufficienti quantità di insulina, l’ormone necessario a contenere il livello di zucchero nel sangue (glicemia); la differenza sostanziale è nella velocità di progressione, in genere più lenta. I pazienti con LADA possono quindi non aver bisogno di insulina per mesi o anni dopo la diagnosi, anche se l’evoluzione varia considerevolmente da persona a persona.

Il termine LADA è comunemente utilizzato nella pratica clinica, ma molte classificazioni considerano questa condizione una forma di diabete autoimmune di tipo 1 a lenta progressione nell’adulto. Per questo viene talvolta chiamata, in modo informale, diabete di tipo 1.5.

Nelle fasi iniziali la glicemia può talvolta essere controllata con interventi sullo stile di vita e, in casi selezionati, farmaci non insulinici, come avviene nel diabete di tipo 2. Possono essere utili, quando indicate, la perdita di peso e una regolare attività fisica. Poiché la produzione di insulina tende a ridursi nel tempo, sono però necessari controlli regolari e molti pazienti dovranno iniziare una terapia insulinica. L’iperglicemia iniziale può essere meno evidente rispetto a quella del diabete di tipo 1 a esordio rapido: è quindi comune che il LADA venga inizialmente diagnosticato e trattato come diabete di tipo 2.

I sintomi possono essere quelli tipici del diabete, come aumentata produzione di urina, sete e stanchezza, oppure la condizione può essere scoperta casualmente durante esami del sangue di routine.

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Cause

Il LADA è una delle principali forme di diabete autoimmune con esordio in età adulta. Il paziente affetto ha tipicamente più di 30 anni, ma l’età da sola non consente di confermare o escludere la diagnosi. Si ritiene che la malattia derivi dall’interazione tra una predisposizione genetica e fattori ambientali non ancora completamente chiariti.

Le evidenze disponibili suggeriscono che alcuni fattori associati all’insulino-resistenza e al diabete di tipo 2 possano contribuire anche al rischio di LADA, senza rappresentarne la causa diretta. Tra questi figurano:

• sovrappeso e obesità, in particolare l’accumulo di grasso addominale,
• basso peso alla nascita,
• consumo frequente di bevande zuccherate,
• fumo,
• scarsa attività fisica.

Non esistono invece prove sufficienti per raccomandare il consumo di alcolici o di specifici alimenti allo scopo di prevenire il LADA.

Sintomi

I pazienti con LADA possono essere totalmente asintomatici, cioè non presentare alcun disturbo, oppure manifestare i classici sintomi del diabete, come:

• eccessiva produzione di urina (poliuria) e conseguente sete (polidipsia),
• necessità di alzarsi di notte per urinare (nicturia),
• stanchezza e affaticamento,
• disturbi della vista,
• formicolio ai piedi,
• perdita inspiegabile di peso.

Complicazioni

Il LADA non deve essere considerato una forma lieve di diabete. Il rischio di mortalità, malattie cardiovascolari e complicanze a carico dei piccoli vasi può essere simile a quello osservato nel diabete di tipo 2 e dipende anche dal controllo della glicemia, dalla durata della malattia e dalla presenza di altri fattori di rischio, come ipertensione, fumo e colesterolo elevato.

Le possibili complicazioni sono sovrapponibili a quelle delle altre forme di diabete. La chetoacidosi è una complicanza acuta che può comparire quando il pancreas non produce più insulina a sufficienza. Sul lungo periodo possono svilupparsi:

• malattie cardiache e ictus,
• retinopatia, una condizione che colpisce la retina,
• nefropatia, cioè malattia renale,
• neuropatia, una condizione che danneggia i nervi,
• problemi ai piedi.

Il controllo personalizzato della glicemia e la gestione della pressione, dei grassi nel sangue e degli altri fattori di rischio aiutano a ridurre la probabilità di queste complicanze.

Diagnosi

La diagnosi si svolge in due passaggi: occorre prima confermare la presenza del diabete e poi stabilirne, per quanto possibile, la natura autoimmune. Non esiste un singolo esame che, da solo e in ogni situazione, permetta di distinguere con certezza il LADA dal diabete di tipo 1 a esordio rapido o dal diabete di tipo 2.

Conferma del diabete

Il diabete può essere diagnosticato attraverso la glicemia plasmatica a digiuno, l’emoglobina glicata o la curva da carico orale di glucosio. I valori diagnostici comprendono:

• glicemia a digiuno pari o superiore a 126 mg/dl,
• emoglobina glicata pari o superiore al 6,5%,
• glicemia pari o superiore a 200 mg/dl due ore dopo un carico orale di glucosio,
• glicemia casuale pari o superiore a 200 mg/dl in presenza di sintomi tipici o di una crisi iperglicemica.

Se non sono presenti sintomi tipici o un’iperglicemia inequivocabile, il risultato deve normalmente essere confermato con un secondo esame. L’emoglobina glicata può essere poco affidabile in alcune condizioni, per esempio in presenza di determinate anemie, alterazioni dell’emoglobina, gravidanza o modificazioni della durata di vita dei globuli rossi.

Quando sospettare il LADA

La valutazione comprende l’anamnesi, l’esame obiettivo, il peso, il BMI e l’andamento della glicemia. Possono suggerire una forma autoimmune:

• perdita di peso involontaria o sintomi comparsi in tempi relativamente brevi,
• presenza di chetoni o precedente chetoacidosi,
• scarsa risposta ai farmaci normalmente usati per il diabete di tipo 2,
• necessità di iniziare l’insulina in tempi brevi,
• storia personale o familiare di diabete di tipo 1 o di altre malattie autoimmuni,
• BMI normale o basso.

Nessuna di queste caratteristiche è però decisiva: il LADA può comparire anche dopo i 50 anni e nelle persone con sovrappeso, obesità o insulino-resistenza.

Autoanticorpi

La natura autoimmune viene valutata ricercando nel sangue gli autoanticorpi diretti contro le cellule pancreatiche. I GADA, cioè gli anticorpi contro la decarbossilasi dell’acido glutammico, sono quelli riscontrati più spesso negli adulti e rappresentano generalmente il primo esame richiesto.

Se i GADA sono negativi ma il sospetto rimane elevato, lo specialista può richiedere altri autoanticorpi, come IA-2A e ZnT8A. Gli anticorpi anti-insulina sono più informativi prima di iniziare la terapia insulinica, perché successivamente possono essere difficili da interpretare.

I test devono essere eseguiti e interpretati con metodi validati. Un singolo risultato debolmente positivo non dimostra sempre la presenza di LADA e può richiedere conferma, soprattutto se le caratteristiche cliniche sono più compatibili con un diabete di tipo 2. Al contrario, un risultato negativo non esclude in assoluto un diabete autoimmune.

Peptide C

Il peptide C permette di stimare quanta insulina viene ancora prodotta dal pancreas. Deve essere interpretato insieme alla glicemia misurata nello stesso momento e tenendo conto della funzione renale.

Nelle fasi iniziali del LADA il valore può essere ancora normale; tende poi a diminuire con la perdita delle cellule beta. Per questo il peptide C non dovrebbe essere usato isolatamente per formulare la diagnosi, ma può essere utile quando la classificazione rimane incerta, per orientare la terapia e quando il controllo glicemico peggiora. In casi selezionati può essere ripetuto nel tempo.

Altri accertamenti e diagnosi differenziale

In presenza di glicemia molto elevata, nausea, vomito, dolore addominale, respirazione profonda o marcata debolezza è necessario misurare rapidamente i chetoni e valutare l’eventuale presenza di chetoacidosi.

Gli altri esami vengono scelti in base al quadro clinico. Possono comprendere la valutazione della funzione renale, dei grassi nel sangue, della pressione arteriosa e dell’albumina nelle urine. Poiché le malattie autoimmuni possono associarsi tra loro, viene generalmente valutata la funzione tiroidea; gli esami per celiachia o altre condizioni autoimmuni sono indicati in presenza di sintomi, familiarità o specifici fattori di rischio.

Quando la presentazione è atipica, il medico può prendere in considerazione altre diagnosi, come diabete di tipo 2, forme monogeniche, malattie del pancreas o diabete provocato da farmaci. Non sono normalmente necessari esami di imaging del pancreas per diagnosticare il LADA, salvo che sintomi o anamnesi facciano sospettare una patologia pancreatica.

Il sospetto di LADA richiede una valutazione diabetologica, in particolare in presenza di autoanticorpi positivi, perdita di peso, chetoni, rapido peggioramento della glicemia o risposta insufficiente alla terapia iniziale.

Cura

Gli obiettivi della cura sono mantenere la glicemia entro valori personalizzati, prevenire ipoglicemia e chetoacidosi, ridurre il rischio di complicanze e preservare la qualità di vita. La terapia deve essere adattata alla quantità di insulina ancora prodotta dal pancreas, ai valori glicemici, all’età, al peso, alle altre malattie e alle preferenze della persona.

Poiché la funzione delle cellule beta tende a ridursi, il piano terapeutico deve essere rivalutato regolarmente. Non è stato dimostrato che un singolo farmaco possa arrestare il processo autoimmune o impedire con certezza la progressiva perdita della produzione di insulina.

Terapia insulinica

L’insulina è il trattamento fondamentale quando la produzione pancreatica non è più sufficiente. Deve essere iniziata senza ritardi in presenza di chetoacidosi o chetoni significativi, sintomi importanti, perdita di peso, iperglicemia marcata o valori di peptide C indicativi di una grave carenza insulinica.

In chi conserva una discreta produzione di insulina e ha un controllo glicemico soddisfacente, il momento in cui iniziare la terapia può essere deciso individualmente con il diabetologo. L’insulina precoce controlla efficacemente la glicemia, ma le evidenze non dimostrano in modo conclusivo che riesca, da sola, a preservare più a lungo le cellule beta.

Quando la carenza insulinica è rilevante, viene generalmente utilizzato uno schema basal-bolus, con un’insulina a lunga durata per coprire il fabbisogno di base e dosi rapide in occasione dei pasti. In casi selezionati si possono impiegare microinfusori e sistemi automatizzati di somministrazione. Il monitoraggio continuo del glucosio può aiutare a regolare le dosi e a riconoscere tempestivamente valori troppo alti o troppo bassi.

I principali rischi della terapia sono l’ipoglicemia e l’aumento di peso. Per ridurli sono essenziali l’educazione all’autogestione, il corretto uso dell’insulina, il conteggio dei carboidrati quando indicato e istruzioni precise su attività fisica, malattie intercorrenti, viaggi e gestione dei chetoni. L’insulina non deve essere sospesa autonomamente, neppure quando si mangia poco o si è malati.

Farmaci non insulinici

Nelle fasi iniziali alcuni farmaci usati per il diabete di tipo 2 possono essere presi in considerazione, ma non sostituiscono l’insulina quando questa diventa necessaria. Le prove specifiche nel LADA sono più limitate rispetto a quelle disponibili per le forme più comuni di diabete.

La metformina può essere utile soprattutto in presenza di sovrappeso o insulino-resistenza. Ha un basso rischio di ipoglicemia se usata da sola, ma può causare nausea, diarrea e, nel lungo periodo, riduzione della vitamina B12. Deve essere prescritta con cautela o evitata in caso di grave compromissione renale e in altre condizioni che aumentano il rischio di acidosi lattica. Non è dimostrato che protegga direttamente le cellule beta.

Gli agonisti del recettore GLP-1 possono essere valutati dallo specialista in persone selezionate con produzione insulinica residua, soprattutto se sono presenti obesità o difficoltà nel controllo del peso. Possono ridurre glicemia, appetito e peso, ma i dati specifici nel LADA sono limitati. Gli effetti indesiderati più comuni sono nausea, vomito, diarrea o stitichezza; non sono adatti a tutti e non devono essere utilizzati in gravidanza.

Gli inibitori DPP-4 sono stati studiati come possibile integrazione della terapia, ma non esistono prove sufficienti per affermare che rallentino in modo clinicamente rilevante la perdita delle cellule beta. Il loro eventuale impiego va quindi deciso caso per caso.

Le sulfoniluree non sono generalmente raccomandate nel LADA: possono causare ipoglicemia e potrebbero accelerare il deterioramento della funzione delle cellule beta. Anche i tiazolidinedioni non costituiscono un trattamento di routine, perché le prove di beneficio sono limitate e possono provocare aumento di peso, ritenzione di liquidi, peggioramento dello scompenso cardiaco e maggiore rischio di fratture.

Gli inibitori SGLT2 non rappresentano una terapia standard del LADA e non sono autorizzati per il diabete di tipo 1. Nelle persone con ridotta produzione di insulina possono aumentare il rischio di chetoacidosi, talvolta anche con glicemia non particolarmente elevata. Non devono quindi essere iniziati o proseguiti senza una valutazione specialistica specifica.

Non sono disponibili terapie immunologiche approvate per arrestare il LADA già clinicamente manifesto. Farmaci o integratori proposti con questo obiettivo non devono essere considerati sostituti delle cure validate.

Stile di vita

Alimentazione e attività fisica sono parte integrante della cura, ma non possono bloccare la reazione autoimmune né sostituire l’insulina quando necessaria. È generalmente indicato un modello alimentare equilibrato, adattato alle preferenze e alle condizioni cliniche, con attenzione alla quantità e alla distribuzione dei carboidrati. Non è necessario eliminare completamente i carboidrati.

Diete estremamente restrittive, digiuno prolungato e regimi chetogenici non dovrebbero essere intrapresi senza supervisione medica, perché possono aumentare il rischio di ipoglicemia, carenze nutrizionali o chetoacidosi. L’attività fisica regolare migliora la sensibilità all’insulina e la salute cardiovascolare, ma chi assume insulina deve imparare ad adattare pasti, dosi e controlli glicemici per evitare valori troppo bassi. Sono inoltre importanti il controllo del peso, l’astensione dal fumo e un consumo di alcol limitato o nullo.

Controlli e follow-up

Il follow-up comprende il controllo periodico dell’emoglobina glicata e dei dati glicemici, con obiettivi personalizzati. Se il controllo peggiora, può essere utile rivalutare il peptide C e intensificare tempestivamente la terapia insulinica.

Devono inoltre essere programmati i controlli previsti per il diabete, tra cui valutazione di occhi, reni, piedi, pressione arteriosa, colesterolo e rischio cardiovascolare. La frequenza dipende dalla durata della malattia, dai risultati precedenti e dalle condizioni individuali.

È necessario contattare rapidamente il medico o il diabetologo in caso di aumento persistente della glicemia, perdita di peso, comparsa di chetoni, frequenti ipoglicemie o difficoltà a gestire la terapia. Nausea, vomito, dolore addominale, respiro rapido e profondo, confusione o forte sonnolenza richiedono una valutazione urgente, perché possono indicare una chetoacidosi.

Fonti e bibliografia

• Latent Autoimmune Diabetes – Venkatraman Rajkumar; Steven N. Levine.