Carcinoma a cellule di Merkel: sintomi, sopravvivenza e cura

Introduzione

Le cellule di Merkel si trovano nello strato superficiale della pelle (epidermide), in prossimità delle terminazioni nervose responsabili della sensazione del tatto; più in particolare, reagiscono alla pressione.

Il carcinoma a cellule di Merkel, chiamato anche carcinoma neuroendocrino della pelle, è un tipo molto raro di cancro della pelle. Il tumore presenta caratteristiche simili a quelle delle cellule di Merkel, ma la cellula da cui ha effettivamente origine non è ancora stata identificata con certezza. Si osserva generalmente nelle aree della pelle più esposte al sole, in particolare testa e collo, ma può comparire anche su braccia, gambe e tronco.

Il carcinoma a cellule di Merkel tende a crescere rapidamente e può metastatizzare, cioè diffondersi, anche nelle fasi iniziali: dapprima ai linfonodi vicini e successivamente alla pelle in altre parti del corpo, ai polmoni, al fegato, alle ossa, al cervello o ad altri organi.

Pur essendo raro, è uno dei tumori cutanei più aggressivi e richiede una diagnosi tempestiva e una gestione da parte di un gruppo multidisciplinare con esperienza specifica.

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Cause

L’esposizione ai raggi ultravioletti e un sistema immunitario indebolito sono tra i principali fattori di rischio in grado di favorire l’insorgenza del carcinoma a cellule di Merkel. Presentano un rischio aumentato i soggetti:

• spesso esposti al sole, ad esempio per ragioni professionali;
• che si espongono frequentemente a sorgenti artificiali di raggi UV, come i lettini abbronzanti, o che sono stati sottoposti a trattamenti con psoraleni e raggi UVA per la psoriasi;
• con un sistema immunitario indebolito da:
  • malattie, come la leucemia linfocitica cronica o l’infezione da HIV;
  • farmaci, come il cortisone sistemico assunto a lungo termine, gli immunosoppressori dopo un trapianto o alcuni trattamenti di chemioterapia;
• con una precedente storia personale di altri tumori della pelle, come il carcinoma basocellulare o il carcinoma a cellule squamose.

Sono maggiormente colpiti gli uomini e le persone anziane, soprattutto dopo i 65-70 anni.

In Europa e Nord America, una larga parte dei casi è associata al poliomavirus a cellule di Merkel. Si tratta di un virus molto comune, normalmente presente senza causare segni o sintomi. Solo in circostanze rare, attraverso alterazioni specifiche del virus e della cellula infettata, può contribuire allo sviluppo del tumore. Negli altri casi il ruolo principale sembra essere svolto dal danno al DNA provocato nel tempo dai raggi ultravioletti.

Sintomi

Il carcinoma a cellule di Merkel appare in genere su un’area di pelle esposta al sole come un singolo nodulo che è:

• in rapida crescita;
• indolore;
• in rilievo;
• di colore rosso, rosa o violaceo.

Anche se la maggior parte dei carcinomi a cellule di Merkel compare sul viso, sulla testa o sul collo, il tumore può svilupparsi in qualsiasi parte del corpo, comprese aree non direttamente esposte alla luce solare.

Diagnosi

Un nodulo cutaneo indolore che cresce rapidamente deve essere valutato senza ritardi dal dermatologo, soprattutto se compare in una persona anziana, su una zona esposta al sole o in presenza di difese immunitarie ridotte. L’aspetto della lesione, anche osservato con il dermatoscopio, può far nascere il sospetto, ma non è sufficiente per distinguere questo tumore da altri carcinomi cutanei, dal melanoma privo di pigmento, da alcuni linfomi o da lesioni benigne.

Visita e biopsia

La valutazione comprende l’anamnesi, cioè la raccolta della storia clinica, e l’esame dell’intera superficie cutanea. Il medico controlla la lesione, la pelle circostante, eventuali noduli situati lungo le vie linfatiche e i linfonodi regionali. Tiene inoltre conto delle condizioni generali, dei farmaci assunti e delle possibili cause di immunodepressione.

La diagnosi di certezza richiede una biopsia. Quando possibile, la lesione viene rimossa completamente con un piccolo margine; se ciò non è fattibile, se ne preleva una parte rappresentativa. Il campione viene esaminato al microscopio e sottoposto a immunoistochimica, una tecnica che ricerca proteine caratteristiche delle cellule tumorali. È normalmente necessario utilizzare un insieme di marcatori per confermare il carcinoma a cellule di Merkel ed escludere, in particolare, un melanoma, un linfoma o la metastasi cutanea di un carcinoma neuroendocrino originato in un altro organo.

Il referto anatomopatologico dovrebbe descrivere dimensioni e profondità del tumore, margini di asportazione, invasione dei vasi linfatici o sanguigni, coinvolgimento di strutture profonde e principali caratteristiche microscopiche. La ricerca del poliomavirus nel tessuto può fornire informazioni aggiuntive, ma non è indispensabile in ogni caso e, da sola, non stabilisce la prognosi né la risposta alle terapie.

Stadiazione

Dopo la conferma della diagnosi è necessario stabilire lo stadio, cioè verificare quanto il tumore sia esteso. Oltre alla visita completa, gli accertamenti comprendono di norma lo studio dei linfonodi regionali e un esame di imaging dell’organismo.

• Ecografia dei linfonodi: è particolarmente utile nei pazienti senza linfonodi ingrossati alla visita e può guidare un eventuale prelievo con ago.
• PET-TC: quando disponibile, è spesso l’esame preferito per cercare localizzazioni linfonodali o a distanza. Utilizza una piccola quantità di glucosio radioattivo per individuare tessuti con elevata attività metabolica. Un’area che capta il tracciante non è però automaticamente un tumore e può richiedere ulteriori verifiche.
• TAC con mezzo di contrasto: rappresenta una valida alternativa e comprende in genere torace, addome e pelvi; nei tumori della testa o del collo viene studiata anche questa regione. Il contrasto può non essere indicato in presenza di determinate allergie o problemi renali.
• Risonanza magnetica: non è necessaria in tutti i pazienti. Viene riservata soprattutto alla valutazione di sintomi neurologici, di particolari sedi anatomiche o di reperti dubbi.

Valutazione dei linfonodi

Nei pazienti senza metastasi evidenti ai linfonodi e candidabili a un trattamento curativo è generalmente raccomandata la biopsia del linfonodo sentinella. Il linfonodo sentinella è il primo a ricevere il drenaggio linfatico dalla sede del tumore. Viene localizzato mediante un tracciante e rimosso per l’esame microscopico.

La procedura dovrebbe essere pianificata insieme all’intervento sul tumore primario, perché un’ampia asportazione eseguita in precedenza può modificare il drenaggio linfatico. Un risultato negativo riduce la probabilità di metastasi linfonodali, ma non la esclude completamente, soprattutto per tumori della testa, del collo o del tronco e nelle persone immunodepresse.

Se un linfonodo appare ingrossato o sospetto alla visita o agli esami di imaging, si esegue in genere un prelievo con ago sottile o con ago più grande. La rimozione estesa dei linfonodi non è un esame diagnostico di routine: viene valutata come trattamento quando la presenza di metastasi linfonodali è stata confermata.

Non esiste un esame del sangue capace di confermare o escludere da solo il carcinoma a cellule di Merkel. Test come gli anticorpi contro le proteine del poliomavirus o la ricerca del DNA tumorale circolante possono essere impiegati nel monitoraggio di pazienti selezionati presso centri esperti, ma non sostituiscono visita, biopsia e imaging e non sono uniformemente disponibili.

Data la rarità e la complessità della malattia, diagnosi, stadiazione e scelta terapeutica dovrebbero essere discusse in un centro di riferimento da dermatologo, anatomopatologo, chirurgo, oncologo medico, radioterapista e medico nucleare.

Metastasi

Il carcinoma a cellule di Merkel ha tre principali vie per diffondersi nell’organismo:

1. Tessuto: il cancro si estende dalla sede in cui è iniziato invadendo le aree vicine.
2. Sistema linfatico: il cancro si diffonde attraverso i vasi linfatici e raggiunge i linfonodi.
3. Sangue: le cellule tumorali vengono trasportate dal sangue ad altri organi.

Quando il cancro si diffonde in un’altra parte del corpo si parla di metastasi. Le cellule tumorali si staccano dal punto in cui hanno avuto origine, cioè il tumore primario, e viaggiano attraverso il sistema linfatico o il sangue.

Il tumore metastatico mantiene le caratteristiche del tumore primario. Se, ad esempio, il carcinoma a cellule di Merkel si diffonde al fegato, le cellule tumorali presenti nel fegato sono cellule del carcinoma di Merkel e non costituiscono un nuovo tumore al fegato.

Sopravvivenza

La prognosi e le opzioni di trattamento dipendono essenzialmente da:

• stadio del tumore, comprese dimensioni ed eventuale diffusione ai linfonodi o ad altre parti del corpo;
• localizzazione e profondità del tumore;
• prima diagnosi o recidiva;
• età, stato di salute generale e condizioni del sistema immunitario;
• risposta ai trattamenti.

La sopravvivenza relativa a cinque anni indica quanto è probabile che le persone con questa diagnosi siano ancora in vita rispetto alla popolazione generale. Dipende soprattutto dall’estensione del tumore al momento della diagnosi. Le stime statunitensi disponibili, riferite a persone diagnosticate tra il 2015 e il 2021, sono le seguenti (fonte dati: American Cancer Society):

• localizzato: 79%;
• diffusione regionale, comprese le strutture o i linfonodi vicini: 66%;
• diffusione a distanza: 31%;
• complessiva: 69%.

Si tratta di stime riferite a gruppi di pazienti, non di previsioni individuali. Non considerano tutte le caratteristiche cliniche e possono sottostimare i risultati ottenibili con i trattamenti più recenti.

Cura

Gli obiettivi del trattamento sono eliminare il tumore quando è ancora localizzato, ridurre il rischio di recidiva, controllare a lungo la malattia avanzata e preservare per quanto possibile funzionalità e qualità della vita. La strategia dipende dallo stadio, dalla sede del tumore, dallo stato dei linfonodi, dall’età biologica, dalle altre malattie presenti e dalle condizioni del sistema immunitario.

Poiché il carcinoma a cellule di Merkel è raro e può evolvere rapidamente, il piano di cura dovrebbe essere definito in un centro esperto da un gruppo multidisciplinare. L’età avanzata, da sola, non esclude trattamenti efficaci: contano soprattutto fragilità, autonomia, comorbidità e preferenze della persona.

Chirurgia

Per la malattia localizzata, il trattamento principale è in genere l’asportazione completa del tumore con margini di tessuto apparentemente sano. Quando tecnicamente possibile, vengono utilizzati margini laterali di circa 1-2 centimetri e si cerca di ottenere margini microscopicamente liberi da cellule tumorali.

Nelle sedi in cui un’ampia asportazione potrebbe compromettere la funzione o causare importanti conseguenze estetiche, come il volto, possono essere accettati margini più ridotti, di solito associati alla radioterapia. In casi selezionati può essere valutata una chirurgia con controllo microscopico completo dei margini, purché eseguita in un centro con esperienza nel trattamento di questo tumore.

La biopsia del linfonodo sentinella viene normalmente eseguita durante lo stesso percorso chirurgico nei pazienti senza metastasi linfonodali evidenti. I possibili effetti indesiderati della chirurgia comprendono dolore, sanguinamento, infezione, problemi di cicatrizzazione, alterazioni della sensibilità e, in base alla sede e all’estensione, conseguenze funzionali o estetiche.

Radioterapia

Il carcinoma a cellule di Merkel è sensibile alle radiazioni. Dopo l’intervento, la radioterapia sul letto tumorale è raccomandata nella maggior parte dei pazienti con tumori di almeno un centimetro o con caratteristiche sfavorevoli, perché riduce il rischio che la malattia ricompaia nella stessa area. Nei casi a rischio molto basso può essere presa in considerazione la sola osservazione, ma la decisione deve essere assunta da un centro esperto.

Se il linfonodo sentinella contiene cellule tumorali, il bacino linfonodale può essere trattato con radioterapia, con asportazione chirurgica degli altri linfonodi o con entrambe le procedure. In presenza di linfonodi clinicamente coinvolti, numerosi o con estensione del tumore oltre la capsula linfonodale, si valuta generalmente la dissezione linfonodale seguita dalla radioterapia. Se l’intervento non è possibile, la radioterapia può rappresentare il trattamento principale con intento curativo.

Gli effetti indesiderati dipendono dall’area trattata e possono comprendere stanchezza, arrossamento, dolore, desquamazione della pelle, perdita temporanea dei peli e gonfiore. Quando vengono irradiati o rimossi i linfonodi può comparire linfedema, cioè un gonfiore persistente dell’arto o dell’area interessata. Gli effetti tardivi, come indurimento dei tessuti o alterazioni della funzione locale, vengono valutati nella pianificazione del trattamento.

Immunoterapia

Nella malattia metastatica o localmente avanzata e recidivata che non può essere curata con chirurgia o radioterapia, il trattamento sistemico di prima scelta è generalmente l’immunoterapia con anticorpi diretti contro PD-1 o PD-L1. Tra i medicinali autorizzati in Europa per specifiche forme di carcinoma a cellule di Merkel rientrano retifanlimab e avelumab; la scelta dipende dall’indicazione approvata, dalle caratteristiche della malattia, dalle condizioni del paziente e dalla disponibilità nel Servizio sanitario.

L’immunoterapia aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Può ridurre il tumore e produrre risposte di lunga durata in una parte significativa dei pazienti, ma non funziona in tutti e non è possibile prevedere con certezza chi ne trarrà beneficio.

Gli effetti indesiderati più importanti derivano dall’attivazione eccessiva del sistema immunitario, che può infiammare tiroide, intestino, polmoni, fegato, reni, pelle, ghiandole endocrine o, più raramente, altri organi. Diarrea persistente, tosse o affanno, ittero, debolezza marcata, forte mal di testa, alterazioni della vista o riduzione della quantità di urine devono essere segnalati rapidamente al centro oncologico. Molte reazioni sono controllabili se riconosciute presto, ma alcune possono essere gravi.

Particolare cautela è necessaria nelle persone con malattie autoimmuni, precedenti reazioni gravi all’immunoterapia o trapianto d’organo, perché il trattamento può riattivare la malattia autoimmune o provocare il rigetto dell’organo trapiantato. La decisione richiede una valutazione individuale con gli specialisti coinvolti.

Chemioterapia e altri trattamenti

La chemioterapia non è normalmente il trattamento sistemico di prima scelta per la malattia avanzata, perché le risposte, anche quando rapide, tendono a durare meno di quelle ottenute con l’immunoterapia. Può essere considerata se l’immunoterapia è controindicata, non è tollerata o non è più efficace.

I farmaci utilizzati possono provocare nausea, stanchezza, perdita dei capelli, riduzione delle cellule del sangue, infezioni, sanguinamenti e danni a nervi, reni o altri organi. Il rischio è particolarmente importante nelle persone anziane o fragili e richiede controlli ravvicinati. La chemioterapia dopo l’asportazione completa del tumore non ha dimostrato un beneficio sufficiente sulla sopravvivenza e non è raccomandata di routine.

In presenza di una recidiva circoscritta o di poche metastasi, chirurgia o radioterapia mirata possono essere associate al trattamento sistemico in pazienti selezionati. La radioterapia può inoltre alleviare dolore, sanguinamento o altri sintomi causati dalle metastasi.

L’immunoterapia prima o dopo il trattamento locale, così come combinazioni di più farmaci immunoterapici o terapie molecolari, è oggetto di ricerca. Non rappresenta ancora uno standard per tutti i pazienti con malattia operabile e dovrebbe essere proposta soprattutto nell’ambito di studi clinici o dopo una valutazione specialistica in un centro di riferimento.

Stile di vita e cure di supporto

Nessuna dieta, integratore o rimedio naturale è in grado di eliminare il carcinoma a cellule di Merkel o sostituire chirurgia, radioterapia e terapie oncologiche. Integratori ed erbe possono interferire con i farmaci o aumentare il rischio di sanguinamento e devono essere discussi con l’oncologo.

È utile proteggere la pelle dal sole con abiti, cappello, ombra e filtri solari ad ampio spettro, evitando lampade e lettini abbronzanti. Queste misure non curano un tumore già presente, ma aiutano a limitare ulteriori danni da raggi UV e il rischio di altri tumori cutanei. Un’alimentazione adeguata, attività fisica compatibile con le condizioni cliniche, sonno regolare e sostegno psicologico possono favorire il recupero e la tolleranza alle cure.

Le cure di supporto devono accompagnare il trattamento in ogni fase e comprendono il controllo di dolore, stanchezza, nausea, difficoltà nutrizionali e disagio emotivo. Nella malattia avanzata, le cure palliative possono essere associate precocemente alle terapie antitumorali e non significano rinunciare al trattamento.

Controlli dopo il trattamento

Il rischio di recidiva è più elevato nei primi anni. Dopo un trattamento con intento curativo sono generalmente raccomandati controlli ogni 3-6 mesi per i primi tre anni, ogni sei mesi fino al quinto anno e successivamente almeno una volta all’anno. La frequenza viene adattata allo stadio e ai fattori di rischio individuali.

Le visite comprendono l’esame dell’intera pelle, della cicatrice, delle aree situate tra il tumore e i linfonodi e delle stazioni linfonodali regionali. Nei pazienti a rischio più elevato possono essere programmate periodicamente PET-TC, TAC o ecografie linfonodali; negli altri casi gli esami vengono richiesti in base a sintomi e reperti clinici.

È importante contattare il medico senza attendere il controllo programmato se compare un nuovo nodulo cutaneo in rapida crescita, un indurimento vicino alla cicatrice, un linfonodo ingrossato o sintomi persistenti come dolore osseo, tosse, affanno, dimagrimento non spiegato, forte mal di testa o disturbi neurologici.

Fonti e bibliografia

• cancer.gov
• Merkel Cell Carcinoma Of The Skin – Mary Brady; Alison M. Spiker