Sindrome della bella addormentata (sindrome di Kleine–Levin)

Introduzione

La sindrome di Kleine-Levin è una malattia neurologica rara che colpisce principalmente maschi adolescenti.

I sintomi comprendono ripetuti periodi di sonno eccessivo, che può arrivare fino a circa 20 ore al giorno. Queste fasi si manifestano come episodi reversibili, che in genere durano da alcuni giorni a diverse settimane. La causa non è nota, ma si ritiene che siano coinvolte le reti cerebrali che regolano il sonno, la vigilanza, il comportamento e le funzioni cognitive.

Gli episodi spesso iniziano improvvisamente e possono essere accompagnati anche da:

• sintomi simil-influenzali prima dell’esordio;
• aumento o, meno spesso, riduzione dell’appetito;
• irritabilità;
• comportamento infantile o disinibito;
• disorientamento, confusione o sensazione di irrealtà;
• allucinazioni;
• comportamenti sessuali disinibiti.

Tra un episodio e l’altro i pazienti hanno in genere un comportamento normale o quasi normale, soprattutto nei primi anni della malattia, e potrebbero non ricordare completamente quanto successo durante la fase acuta.

Non esiste una terapia risolutiva. La gestione si basa soprattutto sulla protezione e sull’assistenza del paziente durante gli episodi. Nei casi frequenti, prolungati o particolarmente gravi lo specialista può valutare un trattamento preventivo, soprattutto con litio. I farmaci stimolanti non sono una terapia di routine: possono aumentare temporaneamente la vigilanza senza correggere confusione e alterazioni del giudizio e, in alcuni pazienti, possono accentuare irritabilità e agitazione.

Cause

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La sindrome di Kleine-Levin (KLS), nota anche come “sindrome della bella addormentata”, è un raro disturbo del sonno appartenente al gruppo delle ipersonnie di origine centrale. È caratterizzata da:

• episodi ricorrenti di ipersonnia, con marcato aumento del bisogno e della durata del sonno;
• alterazioni cognitive, percettive o comportamentali, che possono comprendere apatia, alimentazione compulsiva e disinibizione sessuale.

Descritta per la prima volta nel 1862, la condizione prende il nome da Willi Kleine e Max Levin, che circa 70 anni dopo si sono occupati più a fondo dello studio sistematico di numerosi casi.

Colpisce prevalentemente maschi adolescenti: l’età media di insorgenza è di circa 15 anni e la maggior parte dei casi inizia durante la seconda decade di vita. Gli episodi possono durare alcune settimane e sono seguiti, soprattutto nelle prime fasi della malattia, da un ritorno completo o quasi completo alle condizioni abituali. Gli intervalli tra gli episodi sono molto variabili. A causa della sua estrema rarità l’esatta diffusione della sindrome di Kleine-Levin è sconosciuta; secondo una revisione sistematica, tra il 1962 e il 2004 erano stati descritti 186 casi in tutto il mondo. La prevalenza viene stimata in circa 1-5 casi per milione di abitanti.

La causa non è conosciuta. Le principali ipotesi riguardano un’alterazione temporanea delle reti cerebrali che regolano sonno, vigilanza, percezione e comportamento, una possibile risposta immunitaria anomala innescata da un’infezione e, in una piccola minoranza di casi familiari, una predisposizione genetica. Nessuna di queste ipotesi è stata però confermata in modo definitivo e la sindrome non è considerata la conseguenza di un semplice disturbo psicologico.

Tra gli eventi descritti prima dell’esordio o di una ricaduta figurano:

• infezioni, spesso delle vie respiratorie;
• consumo di alcol;
• privazione del sonno;
• trauma cranico;
• sforzo fisico intenso;
• stress insolito;
• viaggi, jet lag e alterazioni del ritmo sonno-veglia;
• uso di sostanze, compresa la cannabis.

Queste associazioni non dimostrano un rapporto di causa ed effetto e i possibili fattori scatenanti variano da persona a persona.

Sintomi

I pazienti affetti da sindrome di Kleine-Levin presentano ipersonnia ricorrente con esordio improvviso; la durata del sonno durante queste fasi può variare da 12 a oltre 20 ore al giorno ed essere preceduta da un improvviso e opprimente senso di insostenibile sonnolenza (letargia).

Il desiderio di dormire può quindi essere particolarmente intenso e associato a irritabilità e aggressività nel caso qualcosa ostacoli la possibilità di dormire. In seguito il paziente può mostrarsi pentito di eventuali esplosioni d’ira o sviluppare una parziale amnesia. Durante il sonno potrebbe svegliarsi spontaneamente per urinare e mangiare.

Nella maggior parte dei casi l’ipersonnia è accompagnata da anomalie cognitive come:

• confusione;
• difficoltà di concentrazione e attenzione;
• disturbi della memoria.

Più raramente sono stati descritti anche difficoltà di linguaggio, tra cui mutismo, disorientamento temporale e percezione alterata.

Durante gli episodi sono comuni cambiamenti del comportamento alimentare. Molti pazienti sviluppano un eccesso di appetito e un’alimentazione compulsiva, con possibile preferenza per i dolci; altri, tuttavia, mangiano meno del solito. L’iperfagia non è quindi indispensabile per formulare la diagnosi.

Possono inoltre comparire:

• umore depresso, talvolta associato a pensieri suicidari;
• comportamenti sessuali disinibiti o inappropriati, più frequenti nei maschi ma possibili anche nelle femmine.

Possono verificarsi infine comportamenti ripetitivi o inappropriati, come canto e dondolamento del corpo, ma anche una sensazione di derealizzazione, allucinazioni visive o uditive e paranoia.

Complicazioni

La sindrome di Kleine-Levin tende generalmente a diventare meno frequente e intensa con il passare degli anni, fino alla remissione spontanea. Il decorso è però molto variabile e può protrarsi per oltre un decennio. Non è quindi possibile prevedere con precisione la durata della malattia nel singolo paziente.

Durante gli episodi possono verificarsi disidratazione, alimentazione insufficiente o eccessiva, scarsa igiene personale, cadute, incidenti e comportamenti pericolosi dovuti a sonnolenza, confusione o disinibizione. Sono inoltre possibili conseguenze importanti sulla frequenza scolastica, sul lavoro, sulle relazioni e sul benessere psicologico.

Sebbene tra gli episodi il recupero sia spesso completo, una minoranza di pazienti riferisce sonno più lungo, difficoltà cognitive o disturbi dell’umore anche nelle fasi intermedie. La comparsa di depressione, pensieri suicidari, psicosi o un cambiamento persistente rispetto al funzionamento abituale richiede una valutazione medica tempestiva.

Diagnosi

Non esiste un singolo esame capace di confermare la sindrome di Kleine-Levin. La diagnosi è clinica: si basa sul riconoscimento del tipico andamento a episodi e sull’esclusione di altre cause di sonnolenza, confusione e alterazioni del comportamento. È consigliabile che la valutazione venga condotta da un neurologo o da un centro di medicina del sonno; nei bambini e negli adolescenti può essere coinvolto un neuropsichiatra infantile.

Valutazione clinica e criteri diagnostici

Il medico ricostruisce l’esordio, la durata e la frequenza degli episodi, le ore di sonno, i cambiamenti cognitivi e comportamentali, i possibili fattori scatenanti e le condizioni del paziente tra una fase e l’altra. Poiché durante gli episodi può esserci amnesia, il racconto dei familiari è particolarmente importante. Un diario del sonno e dei sintomi e, con il consenso del paziente, brevi registrazioni video possono fornire informazioni utili.

Il quadro compatibile con la sindrome comprende:

• almeno due episodi di marcato aumento della sonnolenza e della durata del sonno, ciascuno della durata di almeno due giorni e fino a diverse settimane;
• episodi ricorrenti, in genere più di una volta l’anno e almeno una volta ogni 18 mesi;
• vigilanza, comportamento, capacità cognitive e umore normali o quasi normali tra gli episodi, soprattutto nei primi anni;
• durante gli episodi, almeno una manifestazione tra disfunzione cognitiva, percezione alterata o derealizzazione, apatia marcata e comportamento disinibito, come iperfagia o ipersessualità;
• assenza di un’altra causa medica, neurologica, psichiatrica, farmacologica o legata all’uso di sostanze che spieghi meglio i sintomi.

Iperfagia e ipersessualità possono sostenere il sospetto, ma non sono necessarie e non devono essere considerate da sole i sintomi chiave della malattia.

Diagnosi differenziale

Il medico deve distinguere la sindrome da privazione di sonno, disturbi del ritmo sonno-veglia, apnee ostruttive del sonno, ipersonnia idiopatica e narcolessia. Vanno inoltre valutati l’uso di alcol, cannabis, sedativi o altri farmaci e condizioni psichiatriche come depressione, disturbo bipolare e psicosi.

Soprattutto al primo episodio, il quadro può assomigliare a encefaliti infettive o autoimmuni, disturbi metabolici o endocrini, emicrania con aura, lesioni cerebrali ed episodi di epilessia. Test per infezioni specifiche, compresa la malattia di Lyme, sono indicati solo quando sintomi, esposizioni e contesto epidemiologico rendono plausibile quella diagnosi.

Esami

Gli accertamenti vengono scelti in base all’età, al primo episodio, ai sintomi e ai risultati dell’esame obiettivo neurologico e psichiatrico. Gli esami del sangue e delle urine possono comprendere controlli metabolici, della glicemia, degli elettroliti, della funzione tiroidea, renale ed epatica e, quando indicato, test tossicologici o infettivologici. Nella sindrome di Kleine-Levin i risultati sono generalmente normali.

La risonanza magnetica cerebrale viene spesso richiesta al primo episodio, in presenza di segni neurologici o quando il quadro è atipico, soprattutto per escludere lesioni strutturali. La TC è utilizzata principalmente nelle situazioni acute in cui occorre ottenere rapidamente immagini del cervello. Entrambi gli esami sono di solito normali nella sindrome.

L’elettroencefalogramma è indicato se si sospettano crisi epilettiche o in presenza di alterazioni importanti dello stato di coscienza. Durante un episodio può mostrare un rallentamento aspecifico dell’attività cerebrale, che non è sufficiente per confermare la diagnosi.

La polisonnografia e il test delle latenze multiple del sonno non diagnosticano direttamente la sindrome e non sono sempre necessari quando il quadro è tipico. Possono essere utili, preferibilmente tra gli episodi, per cercare apnee del sonno, narcolessia o altre ipersonnie. La puntura lombare viene riservata soprattutto ai casi con febbre, rigidità del collo, deficit neurologici, sospetta encefalite o altre caratteristiche atipiche.

Esami funzionali come PET, SPECT o risonanza magnetica funzionale e la misurazione di specifici biomarcatori non sono test diagnostici di routine. I loro risultati possono essere variabili e non permettono di confermare o escludere la sindrome.

Un primo episodio di sonnolenza estrema associato a febbre, forte mal di testa, convulsioni, difficoltà a parlare o muovere un arto, perdita di coscienza, trauma, intossicazione o rapido peggioramento richiede una valutazione urgente.

Cura

Gli obiettivi della cura sono proteggere il paziente durante gli episodi, assicurare idratazione e nutrizione adeguate, ridurre le conseguenze scolastiche, lavorative e psicologiche e, nei casi più impegnativi, provare a diminuire frequenza, durata o gravità delle ricadute. Non esiste una terapia capace di guarire la sindrome o di interrompere con certezza un episodio. Le evidenze sui farmaci sono limitate perché la malattia è molto rara e mancano studi clinici di buona qualità.

Gestione durante gli episodi

La maggior parte degli episodi già riconosciuti può essere gestita a casa, in un ambiente tranquillo e familiare, con la supervisione di un adulto responsabile. Il paziente deve poter dormire e riposare, evitando richieste scolastiche, lavorative e sociali che potrebbero aumentare confusione e irritabilità.

Familiari e caregiver devono controllare che la persona beva, mangi in modo adeguato, assuma gli eventuali farmaci prescritti e provveda all’igiene e ai bisogni fisiologici. Se compare iperfagia può essere necessario regolare l’accesso al cibo senza ricorrere a conflitti o restrizioni punitive.

Durante un episodio non si deve guidare né usare motocicli, biciclette, macchinari, fornelli o altri strumenti pericolosi. È inoltre opportuno limitare l’accesso ad alcol, sostanze, denaro e attività online quando confusione e disinibizione possono esporre il paziente a rischi personali, sessuali o finanziari.

È necessario contattare rapidamente il medico in caso di ridotta assunzione di liquidi, impossibilità a urinare, vomito persistente, febbre, trauma, comportamento aggressivo non controllabile, allucinazioni intense, psicosi o pensieri suicidari. Il ricovero può essere necessario al primo episodio, quando la diagnosi non è ancora chiara, oppure se a casa non è possibile garantire sicurezza, idratazione, alimentazione e assistenza.

Farmaci per prevenire le ricadute

Il litio è il farmaco con il maggiore supporto clinico per la prevenzione, ma le evidenze rimangono incerte e il trattamento non funziona in tutti i pazienti. Può essere preso in considerazione dallo specialista quando gli episodi sono frequenti, prolungati, gravi o fortemente invalidanti. In alcuni pazienti può ridurne frequenza o durata; non garantisce però la scomparsa delle ricadute.

Il litio ha un intervallo ristretto tra dose efficace e dose tossica. Richiede esami del sangue periodici per controllarne la concentrazione, oltre al monitoraggio della funzione renale e tiroidea e, quando indicato, del calcio e del cuore. Tra gli effetti indesiderati più comuni figurano nausea, diarrea, tremore, sete, aumento della quantità di urina e aumento di peso. Disidratazione e interazioni con alcuni diuretici, antinfiammatori e farmaci per la pressione possono aumentarne la tossicità.

Il trattamento deve essere rivalutato con particolare attenzione nei bambini e negli adolescenti, nelle persone con malattie renali, tiroidee o cardiache e durante gravidanza e allattamento. Chi assume litio non deve modificarne o interromperne autonomamente la dose.

Altri trattamenti farmacologici

Farmaci stimolanti o che favoriscono la veglia possono ridurre temporaneamente la sonnolenza in alcuni pazienti, ma non migliorano necessariamente confusione, derealizzazione e capacità di giudizio. Possono inoltre accentuare irritabilità, agitazione e insonnia. Per questo non sono raccomandati di routine e possono essere valutati solo in situazioni selezionate da uno specialista.

Antiepilettici come carbamazepina, valproato e lamotrigina e gli antidepressivi non hanno dimostrato un’efficacia preventiva sufficientemente affidabile e non rappresentano trattamenti standard. Antipsicotici o farmaci contro l’ansia possono essere impiegati per periodi brevi in presenza di psicosi, agitazione o ansia grave, dopo avere valutato il rischio di aumentare la sedazione e altri effetti indesiderati.

I corticosteroidi per via endovenosa sono stati studiati in episodi particolarmente lunghi, ma le evidenze sono insufficienti e non ne sostengono l’uso abituale. Devono essere eventualmente considerati soltanto in centri specialistici e in circostanze selezionate. Melatonina, fototerapia, vitamine e integratori non hanno mostrato benefici affidabili sulla sindrome e non devono sostituire l’assistenza e le cure necessarie.

Stile di vita e prevenzione degli episodi

Non esiste uno stile di vita capace di prevenire tutte le ricadute. Può tuttavia essere utile mantenere orari di sonno regolari, dormire a sufficienza ed evitare privazione di sonno, jet lag e consumo di alcol. Il paziente può annotare in un diario eventuali fattori che precedono abitualmente gli episodi, così da discuterli con lo specialista. Non è necessario adottare diete particolari e sono da evitare restrizioni alimentari o integratori privi di indicazione medica.

Follow-up e supporto

È raccomandato un follow-up specialistico periodico per verificare l’andamento degli episodi, riconsiderare la diagnosi se il quadro cambia, monitorare eventuali farmaci e riconoscere depressione, ansia o difficoltà cognitive persistenti. Scuola e datore di lavoro possono essere informati, con il consenso del paziente, per predisporre assenze giustificate, recuperi graduali e adattamenti temporanei.

Una nuova valutazione è necessaria se gli episodi diventano più frequenti o prolungati, compaiono sintomi anche tra una fase e l’altra o il paziente non recupera più il proprio livello abituale di funzionamento.

Fonti e bibliografia

• NIH
• Kleine–Levin syndrome (KLS) – Farhan Shah; Vikas Gupta