Sarà poi vero che il colesterolo alto causa infarti?

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Un dibattito (in)finito

Infarto, ictus e altre malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte e malattia nel mondo occidentale e com’è noto sono la conseguenza, spesso combinata, di diversi fattori di rischio. Alcuni sono modificabili, come la dieta, altri purtroppo sono al di là del nostro controllo, come la genetica.

Tra questi fattori il più studiato in assoluto è il colesterolo LDL, impropriamente chiamato colesterolo cattivo; numerose evidenze hanno stabilito che proprio questo LDL, o se vogliamo fare i sofisticati tutti i trasportatori del colesterolo caratterizzati da lipoproteine apoB, occupano un ruolo da triste protagonista nella genesi di infarti e ictus, a causa della capacità di favorire il processo di aterosclerosi, ovvero quel deposito di colesterolo e altro materiale sulle pareti dei vasi sanguigni.

“Numerose evidenze hanno stabilito…”

Ma siamo proprio sicuri che sia così? Te lo chiedo perché c’è ancora apparentemente dibattito sulla questione… Personalmente sono assolutamente convinto del ruolo del colesterolo LDL, ma in questo articolo mi piacerebbe affrontare l’argomento da un punto di vista un po’ diverso, per aiutarti a capire come soppesare con spirito critico pareri e opinioni che potrebbe capitarti di leggere o ascoltare in rete.

Quali sono queste numerose evidenze? E perché è soprattutto nel loro insieme che ci permettono una ragionevole sicurezza nel riconoscere questo legame tra LDL e infarti?

Donna con un possibile infarto in corso

Shutterstock/Marian Weyo

Uno studio non dimostra nulla

Partiamo da una premessa fondamentale: uno studio, da solo, NON può dimostrare nulla… può al massimo suggerire una direzione che richiederà ulteriori prove e verifiche.

Uno dei cardini del metodo scientifico è la riproducibilità di un esperimento e tra le ragioni che richiedono l’aderenza a questo principio si trova un apparente paradosso: se pianifichi uno studio scientifico, un qualsiasi tipo di studio scientifico, e lo ripeti per 100 volte, molto probabilmente 3-4-5 volte otterrai dei risultati in aperta opposizione ai restanti 95. Questo succede per ragioni prettamente statistiche, dovute al caso, ed è per questo che t’invito a diffidare di chi porta avanti un’opinione basando la propria idea su un singolo studio o su ricerche condotte su un piccolo numero di soggetti, perché se parliamo di ricerche condotte sull’uomo, più è piccolo il campione, più è facile andare incontro a risultati anomali dovuti al semplice caso.

Il problema, se ci pensi, è ancora più sottile di quanto possa apparire, perché quel risultato anomalo che si verifica 3-4 volte su 100, per te potrebbe verificarsi al primo tentativo… portandoti così fuori strada.

Se però l’esperimento viene ripetuto altre 100 volte, magari da gruppi di ricerca diversi nel mondo, l’insieme dei dati raccolti ti permetterà alla fine di stabilire che probabilmente la risposta corretta è diversa da quanto emerso al primo tentativo.

La maggior parte delle pubblicazioni che mettono in dubbio il collegamento tra colesterolo LDL e sviluppo di aterosclerosi tende a citare prove di questo tipo, ignorando il resto della letteratura scientifica. I ricercatori hanno un nome per questo atteggiamento, cherry picking.

Cherry picking

Immagina di essere al mercato e di avere davanti a te un grande cesto di ciliegie. Invece di prendere una manciata a caso, scegli con attenzione solo le ciliegie più grandi, rosse e succose, ignorando quelle meno invitanti. Questo processo di selezione delle più belle, cherry picking è traducibile raccolta delle ciliegie, è simile a quello che accade quando qualcuno fa “cherry picking” con le informazioni, andando a selezionare esclusivamente dati o fatti che supportano il proprio punto di vista o tesi, ignorando quelli che potrebbero contraddirlo o metterlo in discussione, che è poi fondamentalmente il bias di conferma all’opera. È come se si guardasse solo una parte dell’intero quadro, scegliendo le parti che ci piacciono e ignorando il resto.

Non è sempre fatto in malafede, ma è certamente un fenomeno di cui tenere conto e a cui, volenti o nolenti, siamo un po’ tutti soggetti… ammettiamolo, scoprire di aver avuto torto su qualcosa non è mai piacevole.

Le prime ricerche

Quando si parla di rischio cardiovascolare, uno degli approcci più comuni per capire cosa possa essere considerato un fattore di rischio sono i cosiddetti studi epidemiologici, ovvero ricerche che osservano grandi gruppi di persone nel tempo per vedere come vari comportamenti, stili di vita, condizioni ambientali o parametri del sangue influenzino la probabilità di sviluppare malattie del cuore e dei vasi sanguigni.

In pratica seguiamo migliaia di persone e valutiamo a posteriori le differenze che sussistono tra chi ha sviluppato infarti e ictus e chi no, cercando di far emergere fattori protettivi e fattori di rischio.

Il più grande difetto di questo approccio è che non ci permette di stabilire un vero rapporto di causa-effetto; potremmo ad esempio scoprire che gli studenti di Medicina sono meno soggetti al rischio di infarti, ma è evidente che non è la scelta del corso di Laurea ad avere un effetto diretto, questa parte di popolazione potrebbe semplicemente riflettere una maggior consapevolezza della necessità di uno stile di vita sano.

Tornando al colesterolo, disponiamo di dati davvero solidi che non solo associano il colesterolo alto a un aumento del rischio di infarto, ma lo fanno anche in modo dose-dipendente: più è alto il colesterolo, più è alta la probabilità di andare incontro a un infarto.

Ma come detto non abbiamo la prova che sia proprio il colesterolo alto a causare infarti, potrebbe esserci per esempio un cibo a causare sia l’aumento del colesterolo che l’aumento del rischio di infarto, e in questo caso il colesterolo alto sarebbe semplicemente un indicatore riflesso della vera causa, un surrogato, un marcatore. Come ne usciamo?

Studi genetici

Una soluzione piuttosto elegante è quella di ricorrere all’osservazione di persone con particolari predisposizioni genetiche che siano causa di un aumento dei valori e i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, una malattia genetica in cui una mutazione di uno specifico gene causa un sensibile aumento dei valori circolanti di LDL, si prestano perfettamente allo scopo.

In casi come questi è possibile produrre anche osservazioni del rischio cardiovascolare di diversi fratelli, che hanno quindi condiviso lo stesso ambiente familiare e le stesse abitudini, ma che geneticamente potrebbero o meno aver ereditato la mutazione che causa un aumento del colesterolo. Quello che ne emerge è che chi eredita il difetto mostra ovviamente livelli di colesterolo LDL più elevati e, purtroppo, anche un rischio cardiovascolare più elevato.

Studi Mendeliani

Un approccio simile è quello offerto dagli affascinanti studi di tipo mendeliano, che partono dal punto debole degli studi epidemiologici che abbiamo evidenziato prima: sebbene l’associazione tra LDL e rischio cardiovascolare sia lampante, dose dipendente e riproducibile, non possiamo avere la certezza che il primo sia causa del secondo.

Per aggirare questo ostacolo dovremmo trovare un modo per esporre al fattore di rischio che ci interessa osservare solo metà delle persone, usando l’altra metà come controllo, ma attraverso una suddivisione in gruppi del tutto casuale. Farlo quando si testa un nuovo farmaco farlo è relativamente semplice:

  1. Dividi a caso le persone.
  2. A metà fai prendere il farmaco oggetto dello studio.
  3. All’altra metà fai prendere uno zuccherino.

Se nel primo gruppo guariscono più persone che nel secondo, puoi ragionevolmente affermare che il farmaco è efficace. Ma come fare nel caso di un fattore di rischio come il colesterolo? Non possiamo mica iniettare colesterolo LDL in metà delle persone per 20 anni e vedere se sviluppano più infarti, no?

No, noi non possiamo, ma la Natura sì.

Così come esiste la malattia genetica di cui parlavamo prima, l’ipercolesterolemia familiare, esistono anche numerose altre mutazioni genetiche che si manifestano attraverso una diminuzione dei valori circolanti di LDL.

Ciascuna di queste varianti genetiche viene ereditata in modo approssimativamente casuale al momento del concepimento, quindi ereditare un gene che riduce il colesterolo LDL è come essere assegnato casualmente al gruppo di test di un farmaco per ridurre il colesterolo LDL, mentre tutti gli altri ricevono uno zuccherino.

Studi di randomizzazione mendeliana hanno costantemente dimostrato che le varianti di oltre 50 geni associati a livelli più bassi di LDL (ma che, per quanto ne sappiamo oggi, non influiscono su altri parametri rilevanti) sono anche associate a un rischio corrispondentemente più basso di malattia coronarica; forniscono cioè prove solide di un rapporto di causa-effetto, di nuovo dose-dipendente.

Gli studi mendeliani hanno inoltre permesso di ottenere un’altra preziosa informazione: il rischio è sì proporzionale ai livelli di LDL, ma è anche strettamente collegato al tempo di esposizione a questi valori, che non è qualcosa di scontato.

La prova (quasi) definitiva

L’evidenza clinica forse più convincente in assoluto è tuttavia fornita da studi clinici randomizzati, ovvero studi come quello immaginato prima, che valutano l’effetto di farmaci in grado di ridurre il colesterolo LDL.

Come puoi immaginare, anche in questo caso i risultati hanno confermato le osservazioni precedenti, ovvero abbassare il colesterolo LDL attraverso un farmaco, come una statina, riduce il rischio di infarto. E di nuovo il livello di LDL raggiunto è fortemente predittivo del rischio residuo.

Alcune importanti considerazioni a questo proposito:

  • Non sto in questo momento parlando di quando o meno sia appropriato prescriverla, non sto cioè parlando del numero di pazienti da trattare per salvare una vita o aspetti simili.
  • Non dobbiamo dimenticare che l’interpretazione di ogni singolo studio può essere sostanzialmente influenzata dal suo progetto, ad esempio studi sottodimensionati in termini di dimensioni ridotte del campione o di tempo di osservazione non produrranno risultati utili (più persone osservi, per più tempo le osservi, e più emerge il collegamento).
  • È infine importante sottolineare che anche altre terapie oltre alle statine, che sono in grado di ridurre il colesterolo LDL con meccanismi d’azione diversi, hanno tutte dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.

Insomma, non importa se ad abbassarlo sia la fortuna genetica, l’attenzione allo stile di vita o un farmaco, il risultato è invariabilmente una riduzione del rischio.

E l’HDL?

Una conclusione scontata? Tutt’altro… potrei ripetere quasi tutta l’analisi per l’HDL, il cosiddetto colesterolo buono, con ragionamenti ovviamente rovesciati: l’HDL viene chiamato buono perché più è alto il valore più una persona appare protetta… ma quindi perché il tuo medico non ti prescrive un un farmaco in grado di alzare i valori dell’HDL al posto della statina? Non esiste?

È stato cercato, è stato trovato, ma purtroppo NON ha diminuito il rischio di morte e questo ci dimostra che è probabilmente specchio di qualcos’altro, come ad esempio l’assetto metabolico legato ai trigliceridi, ma non voglio divagare.

L’ultimo tassello del puzzle

A questo punto non resta che un ultimo tassello prima di avere un quadro ragionevolmente completo, il meccanismo d’azione. Se il colesterolo LDL è DIRETTAMENTE causa di un aumento del rischio cardiovascolare, dev’essere possibile spiegarne la ragione biochimica e gli studi condotti negli ultimi decenni hanno progressivamente aumentato il nostro livello di comprensione.

In ultima analisi, questa concordanza tra molteplici linee di evidenza, in particolare la sorprendente sovrapposizione tra i dati genetici e quelli farmacologici, fornisce un’evidenza clinica che oggi appare schiacciante e da cui emergono due indicazioni importanti:

  • l’LDL causa aterosclerosi e di conseguenza infarti e ictus,
  • di conseguenza l’abbassamento dell’LDL riduce il rischio di eventi cardiovascolari.

Probabilmente non sono riuscito a spiegare con sufficiente chiarezza tutti i passaggi logici del ragionamento, ma quello che vorrei averti trasmesso è soprattutto la complessità che sta dietro a un concetto come questo in cui non conta tanto il singolo studio, ma l’insieme delle prove disponibili, come sempre dovrebbe essere quando si parla di scienza.

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