Introduzione
La fenilchetonuria (PKU) è una malattia genetica che si presenta fin dalla nascita, causando un pericoloso accumulo di uno specifico aminoacido (fenilalanina) nell’organismo; è causata dalla mutazione del gene che serve per creare l’enzima che è normalmente responsabile dello smaltimento dell’amminoacido.
La fenilalanina fa parte dei 20 aminoacidi standard, ma un eccesso di questa molecola può causare gravi complicazioni e chi è affetto dalla fenilchetonuria, perché incapace di smaltirlo correttamente; indipendentemente dall’età diventa necessario attenersi a una dieta che limita l’apporto di fenilalanina, che si trova principalmente negli alimenti che contengono proteine.
I bambini affetti da fenilchetonuria non manifestano alcun sintomo al momento del parto, ma con il tempo possono comparire disturbi come
- rash cutanei,
- nausea,
- vomito,
- irritabilità,
- tremori e altri sintomi muscolari.
Se non diagnosticata ed adeguatamente trattata è possibile sviluppare un progressivo ritardo mentale.
In Italia, come nella maggior parte dei Paesi occidentali, si effettua lo screening neonatale per la fenilchetonuria: si tratta di una malattia rara, ma la diagnosi precoce può essere utile per prevenire problemi di salute gravi.
Il trattamento per la PKU è esclusivamente nutrizionale: le fonti alimentari di fenilalanina devono essere scelte con cura e la dieta va seguita a vita. Nel caso dei neonati è necessario attenersi ad un’alimentazione basata esclusivamente su latti speciali senza fenilalanina per un certo periodo, per poi procedere ad una reintroduzione scrupolosamente controllata in quanto pur sempre amminoacido essenziale (non sintetizzabile dall’organismo) e con la dieta come unica fonte; nel caso in cui si voglia continuare ad allattare al seno sono ugualmente indispensabili a supporto delle formule speciali.
Fenilalanina
Dal punto di vista biologico gli aminoacidi sono i “mattoncini” che costituiscono le proteine (proteinogenici) e se ne contano 20, detti “standard” e codificati dal codice genetico umano; a questi possiamo aggiungerne ulteriori 2 o 3 considerati “speciali” che elevano il totale a 22 o 23.
La fenilalanina è un amminoacido essenziale, che deve cioè essere necessariamente introdotto con la dieta perché il nostro corpo è incapace di produrlo autonomamente; è coinvolto in numerosi processi di sintesi delle proteine, è per esempio un precursore della tirosina, di alcuni neurotrasmettitori come dopamina, noradrenalina e adrenalina, nonché della melanina (pigmento responsabile del colore della pelle e dell’abbronzatura, tanto che molti pazienti presentano carnagione chiara, spesso occhi azzurri e capelli biondi).
La fenilalanina si trova naturalmente nel latte materno dei mammiferi, ma viene utilizzato anche nella produzione di alimenti e bevande e venduto come integratore nutrizionale per i suoi presunti effetti analgesici e antidepressivi.
Tra le principali fonti alimentari ricordiamo
- uova,
- pollo,
- fegato,
- manzo,
- latte
- e soia,
oltre alla sua presenza del dolcificante aspartame.
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Cause
La fenilchetonuria è causata da una mutazione genetica: il gene che di norma contiene le istruzioni per produrre l’enzima necessario allo smaltimento della fenilalanina è difettoso, quindi l’enzima stesso non può essere prodotto in quantità adeguate e questo causa un pericoloso accumulo in conseguenza del consumo di alimenti proteici, come la carne, il latte, i formaggi, i legumi, …
La PKU viene trasmessa dai genitori al figlio, secondo un modello recessivo, il che significa che per sviluppare la malattia entrambi i genitori devono possedere e trasmettere una versione mutata del gene PAH.
Se entrambi i genitori hanno la fenilchetonuria, anche tutti i figli la manifesteranno a loro volta, ma molto più spesso si verifica invece la situazione che prevede che uno o entrambi i genitori possiedano solo una copia del gene difettoso (portatore sano, che non manifesta sintomi o disturbi di alcun tipo).
Se solo uno dei genitori è portatore e l’altro ha due copie sane il bambino non potrà sviluppare la PKU.
Se entrambi i genitori sono portatori,
- Vi è una probabilità del 25% che ogni genitore passi il gene PAH normale e in questo caso il bambino non avrà la malattia e non sarà portatore.
- Vi è anche una probabilità del 25% che i genitori portatori passino entrambi il gene mutato, causando la malattia nel bambino
- Vi è infine una probabilità del 50% che un bambino erediti il gene mutato solo da un genitore (diventando a sua volta portatore sano).
Sintomi
I neonati affetti dalla fenilchetonuria non presentano alcun sintomo alla nascita, ma verso i 3-6 mesi iniziano a manifestare una progressiva perdita di interesse verso quanto li circonda.
Verso i 12 mesi si inizia a rilevare un ritardo nello sviluppo e una pelle che appare più pallida.
Nel caso in cui non venga intrapreso un regime dietetico adeguato il bimbo potrà sviluppare
- ritardo mentale,
- problemi comportamentali o sociali,
- convulsioni, tremori o spasmi degli arti,
- iperattività,
- ritardo della crescita,
- reazioni cutanee (eczema),
- microcefalia (dimensioni ridotte della testa),
- odore di muffa in alito, dalla pelle o dalle urine, causato dall’eccesso di fenilalanina nell’organismo,
- pelle pallida e occhi azzurri, causati dal fatto che la fenilalanina non si trasforma in melanina, il pigmento responsabile del colore dei capelli e della pelle.
La forma più grave del disturbo è detta fenilchetonuria classica. I bambini colpiti che non vengono curati di solito iniziano a soffrire di ritardo mentale conclamato e permanente.
Le forme meno gravi di PKU, spesso definite fenilchetonuria lieve o moderata, presentano un rischio inferiore di lesioni cerebrali permanenti, ma la maggior parte dei bambini affetti da queste forme ha comunque bisogno di seguire una dieta speciale per prevenire il ritardo mentale e altre complicazioni.
Quando chiamare il medico
Con lo screening neonatale è improbabile che la malattia non venga diagnosticata nei giorni seguenti alla nascita, quindi nel caso dei bambini è ovviamente raccomandato attenersi scrupolosamente alle indicazioni dietetiche che verranno fornite dal pediatra dell’ospedale.
Nel caso degli adulti potrebbe essere utile fare il punto con uno specialista, soprattutto se la dieta è stata interrotta in adolescenza come si consigliava in passato; ad oggi si è invece orientati a continuare uno stretto regime alimentare per tutta la vita, in quanto sono disponibili evidenze relative a un miglioramento dell’attività cerebrale e del comportamento, nonché un rallentamento della degenerazione del sistema nervoso centrale negli adulti che presentano un eccesso di fenilalanina.
Per le donne in età fertile che sanno di essere affette dalla PKU il consiglio è valido a maggior ragione: i medici consigliano di ritornare alla dieta speciale prima del concepimento. La PKU materna, anche se molto lieve, può comportare rischi gravi per la salute del feto. Le gestanti che soffrono di PKU e non seguono la dieta speciale presentano un rischio di aborto maggiore della norma.
Pericoli
Se non viene curata, la fenilchetonuria può causare:
- danni cerebrali irreversibili e ritardo mentale pronunciato entro i primi mesi di vita,
- problemi comportamentali e convulsioni nei bambini più grandi.
Gravidanza
Le gestanti che soffrono di PKU sono a rischio per quanto concerne un’altra forma di fenilchetonuria, detta fenilchetonuria materna. In passato, a chi soffriva di PKU poteva essere consigliato di smettere di seguire la dieta a basso tenore di fenilalanina una volta compiuti i 10 anni. Attualmente, invece, i medici sanno che se la gestante non segue la dieta prima della gravidanza e durante la gravidanza, i livelli di fenilalanina nel sangue possono innalzarsi troppo e causare problemi al feto. Per questo e per altri motivi i medici consigliano di seguire la dieta a basso tenore di fenilalanina per tutta la vita.
I figli delle gestanti con livelli di fenilalanina alti possono presentare complicazioni già subito dopo la nascita, a prescindere dal fatto che venga ereditato o meno il gene difettoso.
Questi bambini, tuttavia, presentano un rischio maggior di essere colpiti già alla nascita da:
- ritardo mentale,
- microcefalia (dimensioni della testa troppo piccole),
- malformazioni cardiache,
- basso peso alla nascita,
- problemi comportamentali.
Seguendo una dieta rigorosa anche una donna affetta dalla malattia può tranquillamente affrontare una gravidanza senza timore.
Diagnosi
La diagnosi di fenilchetonuria avviene oggi in modo tempestivo grazie a protocolli di screening standardizzati che permettono di intervenire prima che compaiano i danni neurologici.
Screening neonatale
In Italia, la diagnosi avviene quasi esclusivamente attraverso lo Screening Neonatale Esteso (SNE), un esame obbligatorio regolamentato dalla legge-quadro n. 104 del 5-5-1992. La procedura prevede il prelievo di poche gocce di sangue dal tallone del neonato tra le 48 e le 72 ore di vita. Il campione viene analizzato tramite spettrometria di massa tandem (MS/MS), una tecnologia avanzata che permette di misurare i livelli di fenilalanina e il rapporto tra fenilalanina e tirosina.
Test di conferma e diagnosi differenziale
Se i risultati dello screening sono superiori ai livelli di soglia, il centro di riferimento contatta immediatamente la famiglia per eseguire test di conferma. Questi includono:
- Dosaggio quantitativo della fenilalanina plasmatica: eseguito tramite tecniche biochimiche precise (come l’HPLC) per confermare l’iperfenilalaninemia.
- Analisi genetica molecolare: il sequenziamento del gene PAH permette di identificare le mutazioni specifiche responsabili della malattia, aiutando a prevedere la gravità del fenotipo e a guidare le scelte terapeutiche.
- Valutazione del cofattore BH4: è fondamentale distinguere la PKU classica dai rari difetti del metabolismo della tetraidrobiopterina (BH4). Per farlo, si eseguono test del carico di BH4 e l’analisi delle pterine nelle urine.
Diagnosi in età adulta e screening preconcezionale
Per gli adulti che non hanno una diagnosi certa o per le coppie che pianificano una gravidanza e hanno una storia familiare di PKU, è possibile effettuare screening preconcezionali tramite semplici test del sangue per identificare i portatori sani del gene mutato.
Cura e terapia
L’obiettivo primario della terapia per la fenilchetonuria è mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro un intervallo di sicurezza (generalmente tra 120 e 360 µmol/L) per prevenire danni al cervello e supportare uno sviluppo cognitivo normale. La gestione clinica moderna si basa su un approccio multidisciplinare che dura per tutta la vita.
Terapia dietetica
La dieta rimane il pilastro fondamentale del trattamento. Poiché la fenilalanina è un componente essenziale delle proteine, non può essere eliminata del tutto, ma deve essere rigorosamente limitata.
Il protocollo alimentare prevede:
- Alimenti a basso contenuto proteico: l’eliminazione di cibi ad alto valore proteico (carne, pesce, uova, latticini, legumi) e l’uso di prodotti speciali a fini medici (pasta, pane e riso ipoproteici).
- Miscele aminoacidiche prive di fenilalanina: per evitare la malnutrizione proteica, i pazienti devono assumere quotidianamente sostituti proteici formulati. Questi integratori contengono tutti gli aminoacidi necessari (inclusa la tirosina, che diventa essenziale per questi pazienti) oltre a vitamine e minerali.
- Monitoraggio costante: i pazienti devono eseguire prelievi ematici regolari (spesso tramite “spot” di sangue capillare su carta assorbente inviati al centro specializzato) per aggiustare la dieta in base ai livelli ematici rilevati.
Terapie farmacologiche
Negli ultimi anni, la ricerca ha introdotto opzioni farmacologiche che possono affiancare o, in casi selezionati, alleggerire le restrizioni dietetiche:
- Sapropterina dicloridrato (Kuvan®): è una forma sintetica del cofattore BH4. Funziona stimolando l’attività dell’enzima residuo nei pazienti che presentano una certa attività enzimatica. Circa il 25-30% dei pazienti risponde positivamente, mostrando una significativa riduzione dei livelli di fenilalanina.
- Pegvaliase (Palynziq®): è una terapia enzimatica sostitutiva approvata per gli adulti che non riescono a mantenere un controllo adeguato con la sola dieta. Viene somministrata tramite iniezione sottocutanea quotidiana e agisce decomponendo la fenilalanina nel sangue. Data la complessità del monitoraggio e i possibili effetti collaterali (reazioni allergiche), viene gestita in centri altamente specializzati.
Stile di vita e gestione quotidiana
La PKU richiede una pianificazione meticolosa della vita quotidiana. È essenziale imparare a calcolare i “grammi di proteine” o i “milligrammi di fenilalanina” assunti con i pasti.
- Etichettatura: è mandatorio evitare prodotti contenenti aspartame, poiché questo dolcificante rilascia elevate quantità di fenilalanina.
- Supporto psicologico: data la natura cronica e restrittiva della terapia, il supporto psicologico è spesso raccomandato per favorire l’aderenza al trattamento, specialmente durante l’adolescenza.
- Pianificazione familiare: le donne affette da PKU devono raggiungere un controllo metabolico perfetto mesi prima del concepimento e mantenerlo per tutta la gravidanza per proteggere la salute del nascituro.
Alimenti permessi e da evitare
Per una gestione pratica, gli alimenti vengono suddivisi in tre categorie:
- Liberi: zuccheri, miele, oli vegetali, burro, margarina, marmellate, succhi di frutta senza aspartame, tè e caffè.
- Controllati (da pesare accuratamente): patate, riso, alcuni tipi di verdura e frutta fresca.
- Vietati: carne, pesce, uova, formaggi, latte, yogurt, legumi, frutta secca, soia e derivati, prodotti da forno comuni (pane, pasta, pizza) e cioccolato.
Prevenzione
Essendo una malattia genetica non è possibile fare nulla a livello di stile di vita per prevenire la trasmissione ai figli, ma è invece possibile fare molto per prevenire complicazioni a seguito della diagnosi.
Seguite una dieta a ridotto contenuto di fenilalanina. Le donne affette dalla fenilchetonuria possono prevenire le malformazioni neonatali seguendo, o ritornando a seguire, una dieta a ridotto apporto di fenilalanina prima del concepimento. Anche se la fenilchetonuria è lieve, infatti, possono mettere il feto a rischio, se non seguono la dieta speciale. Se soffrite o avete sofferto di fenilchetonuria, chiedete consiglio al medico prima di cercare il concepimento.
Chiedete consiglio a un genetista. Se avete sofferto di fenilchetonuria, se un vostro parente stretto ne soffre o se avete un figlio malato, potrebbe esservi utile il counseling genetico preconcezionale. Il genetista potrà aiutarvi a capire meglio come avviene la trasmissione ereditaria della PKU; potrà aiutarvi inoltre a capire quando rischiate di mettere al mondo un figlio malato e aiutarvi in materia di pianificazione famigliare.
Fonti e bibliografia
Consulenza dietetica:
Dott. Giuliano Parpaglioni
Biologo nutrizionista, Master internazionale di II livello in nutrizione e dietetica
Riceve a Brescia, Leno e Toscolano Maderno
340 418.93.93
http://www.nutrizionistabrescia.com
[email protected]
