Carcinoma duttale infiltrante: stadiazione e sopravvivenza

Introduzione

Il tumore al seno è una malattia caratterizzata da una perdita di controllo sulla crescita di un gruppo di cellule del seno; ne esistono diverse forme, differenziate in base al tipo di cellule coinvolte.

Il seno è anatomicamente suddivisibile in tre parti principali:

• lobuli, le ghiandole che producono il latte
• dotti galattofori, i canali che raccolgono il latte dai lobuli e lo convogliano fino al al capezzolo
• e tessuto connettivo, tutto ciò che circonda lobuli/dotti e conferisce al seno struttura e forma.

I tipi più comuni di cancro al seno sono:

• Carcinoma lobulare invasivo, quando ha origine dai lobuli,
• Carcinoma duttale invasivo
  • carcinoma, perché origina da cellule epiteliali
  • duttale, perché nel dettaglio origina dalle cellule dei dotti galattofori
  • invasivo perché in grado di diffondersi al resto dell’organismo in forma di metastasi (in questo senso si differenzia dal carcinoma intraduttale in situ, che al contrario NON è invasivo).

Il tumore della mammella, contando tutte le possibili forme, è la neoplasia più frequente in Italia ed il carcinoma duttale invasivo rappresenta il 70-80% dei tumori al seno.

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Cause

I tumori al seno nel complesso sono associati ai seguenti fattori di rischio:

• Età: la probabilità di sviluppare un tumore aumenta al passare degli anni (la maggior parte dei casi di tumore del seno interessa donne con più di 50 anni)
• Sesso: la maggior parte dei tumori alla mammella colpisce le donne
• Precedenti di tumore al seno: sviluppare un tumore al seno aumenta la probabilità di svilupparne un secondo nell’altro seno
• Storia familiare di cancro al seno e fattori di rischio genetici, ad esempio avere parenti di primo grado (mamma, sorella) colpiti da tumore, oppure essere portatori di specifici geni associati allo sviluppo di cancro (BRCA1 e BRCA2 sono i più rilevanti)
• Fattori di rischio legati alla sfera riproduttiva (che genericamente aumentano l’esposizione agli ormoni sessuali):
  • menarca (primo flusso mestruale) prima dei 12 anni di età,
  • primo parto dopo i 30 anni,
  • assenza di gravidanze (nulliparità)
  • non allattare
  • entrare in menopausa dopo i 55 anni.
• Assunzione di ormoni in forma di farmaci (estrogeni e progesterone), tipicamente in forma di
  • contraccezione ormonale (pillola, cerotto, anello)
  • terapia ormonale sostitutiva nelle donne in postmenopausa.

È tuttavia importante comprendere che un fattore di rischio NON è una causa di tumore, né va intesa quindi come una condanna, ma solo come una sorta di predisposizione che aumenta la probabilità, ma che può essere sensibilmente contrastata, ad esempio, con un uno stile di vita adeguato che prevenga:

• obesità
• abuso di alcolici
• dieta inadeguata (ricca di grassi, zuccheri e povera di frutta/verdura).

Sintomi

La maggior parte dei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale è asintomatica (priva di sintomi) e molti casi vengono scoperti durante lo screening mammografico. Con l’aumentare delle dimensioni la paziente potrebbe tuttavia avvertirne la presenza in modo accidentale, ad esempio durante la doccia: il carcinoma duttale infiltrante tende infatti a crescere come una massa coesa, tanto da essere spesso palpabile come un nodulo (ma è in genere più piccolo rispetto ad un tumore lobulare). La metà dei casi di tumore del seno si presenta nel quadrante superiore esterno della mammella (fonte AIRC).

Il dolore al seno è un sintomo insolito, che si verifica solo in una minoranza dei casi.

Nelle fasi più avanzate potrebbero comparire anomalie della pelle, in forma di:

• aspetto a buccia d’arancia
• ulcerazione.

Diagnosi

La diagnosi tempestiva del carcinoma duttale infiltrante è fondamentale per avviare il percorso terapeutico più efficace. Il sospetto diagnostico può emergere durante i controlli di screening programmati o a seguito della scoperta di un nodulo o di altri sintomi da parte della paziente.

L’iter diagnostico standard prevede diversi passaggi, eseguiti e valutati da un’équipe multidisciplinare:

Valutazione clinica

Il percorso inizia con la visita senologica. Il medico raccoglie l’anamnesi (storia clinica personale e familiare, valutazione dei fattori di rischio) ed esegue l’esame obiettivo, palpando accuratamente entrambe le mammelle e i linfonodi ascellari, sopra e sottoclaveari.

Esami strumentali di primo livello

• Mammografia: È l’esame radiologico di elezione per lo studio della mammella, capace di individuare microcalcificazioni o opacità sospette anche prima che siano palpabili. Nelle donne giovani con tessuto mammario molto denso, la sensibilità della mammografia può essere ridotta.
• Ecografia mammaria: Utilizza gli ultrasuoni ed è complementare alla mammografia. È particolarmente utile per distinguere una lesione solida da una cistica (a contenuto liquido) e rappresenta l’esame di prima scelta nelle donne sotto i 40 anni o in gravidanza.

Esami di secondo livello e conferma diagnostica

Se mammografia o ecografia rilevano un’anomalia, l’unico modo per confermare la natura tumorale della lesione è prelevarne un campione.

• Agobiopsia (Core biopsia) o Biopsia vuoto-assistita (VAB): Si esegue in anestesia locale, sotto guida ecografica o mammografica. Si prelevano piccoli “frustoli” (cilindretti) di tessuto. L’analisi istologica al microscopio non solo conferma se si tratta di un carcinoma duttale infiltrante, ma ne definisce l’identikit biologico (grado, recettori ormonali, HER2, indice di proliferazione Ki-67), indispensabile per pianificare la cura.
• Risonanza Magnetica (RM) mammaria: Non è un esame di routine. Viene richiesta dallo specialista in casi selezionati, ad esempio per valutare con maggiore precisione l’estensione della malattia prima dell’intervento, in caso di mammelle estremamente dense, o nelle donne con mutazioni genetiche accertate (BRCA1/BRCA2).

Esami di stadiazione

Una volta confermata la diagnosi, a seconda delle caratteristiche del tumore e del coinvolgimento dei linfonodi ascellari, l’oncologo può prescrivere esami aggiuntivi (come TAC torace-addome, scintigrafia ossea o PET) per escludere la presenza di metastasi a distanza in altri organi. Nelle forme precoci o a basso rischio, questi esami non sono generalmente necessari.

Stadiazione

A seguito della diagnosi di carcinoma duttale infiltrante si rivela determinante stadiare il tumore, ovvero comprenderne lo stato di avanzamento e l’eventuale diffusione nel resto dell’organismo. Questo passaggio è necessario tanto per formulare una prognosi (determinando quindi le percentuali di sopravvivenza) quanto per pianificare il trattamento ottimale.

Segue la trattazione di due tra le caratterizzazioni più comuni ed utili.

Grado istologico (grading)

Quando si osserva le cellule tumorali al microscopio, il patologo che conduce l’analisi si sofferma a cercare alcune caratteristiche che possono contribuire a prevedere la probabilità che il cancro cresca e si diffonda, ad esempio

• la disposizione delle cellule in relazione l’una con l’altra,
• quanto assomigliano alle normali cellule mammarie di origine,
• quante cellule tumorali sono in procinto di proliferare e moltiplicarsi.

Questo consente di classificare il carcinoma duttale infiltrante in tre categorie:

• G1: Più le cellule appaiono ordinate, simili alle cellule normali e con una scarsa tendenza alla proliferazione e meglio è, perché in questo caso si tratta di carcinomi ben differenziati; questi tumori tendono a crescere e diffondersi lentamente ed hanno quindi una prognosi migliore (prospettiva).
• G2 (carcinomi moderatamente differenziati)
• G3: I carcinomi scarsamente differenziati mancano di caratteristiche normali, tendono a crescere e diffondersi più velocemente ed hanno una prognosi peggiore.

È quindi importante notare che, anche se apparentemente contro-intuitivo, il termine differenziato indica che le cellule sono simili a quelle sane e questo è positivo in termini di probabilità di guarigione: più un tumore è differenziato e meglio è.

Una diagnosi G3 è quindi il caso peggiore, ma NON significa di per sé che il tumore sia incurabile.

Her2 negativo è un bene o un male?

Circa il 15% -20% dei tumori al seno mostra concentrazioni più elevate di una proteina nota come HER2 (tumori al seno HER2-positivi), che aiuta le cellule tumorali a crescere e diffondersi più rapidamente. Le cellule HER2-positive tendono a proliferare e diffondersi più velocemente rispetto ai tumori al seno HER2-negativi, ma è molto più probabile che rispondano al trattamento con farmaci specifici (che prendono di mira proprio la proteina HER2, come il Trastuzumab, nome commerciale Herceptin®), che hanno rivoluzionato negli ultimi anni la terapia di questo tipo di tumore.

HR

HR sta per recettore ormonale (hormone receptor) ed è un secondo importante fattore in grado di caratterizzare il tumore, guidandone la scelta terapeutica:

• HR+ (positivo) significa che le cellule tumorali espongono recettori per gli ormoni estrogeni o progesterone, in grado di favorirne la crescita,
• HR- (negativo) indica invece l’assenza di questi stessi recettori.

Tumori al seno triplo-negativo

Il tumore del seno triplo negativo rappresenta circa il 15-20% di tutte le nuove diagnosi di tumore mammario ed è più comune nelle persone giovani (sotto i 50 anni), nelle donne nere o ispano-americane e in quelle che presentano mutazioni nei geni BRCA (BRCA positive).

Il tumore triplo negativo è così definito perché le sue cellule NON presentano

• recettori per gli estrogeni (ER) né per il progesterone (PR), sono cioè HR negativi
• elevate quantità di proteina HER2, sono cioè HER2 negativi.

Clinicamente è una malattia in genere aggressiva, che cioè tende a diffondersi velocemente e a ripresentarsi dopo i trattamenti, principalmente perché non può beneficiare dei farmaci specificatamente mirati alle caratteristiche tipiche degli HER2 positivi o ai recettori ormonali.

Cura

La cura del carcinoma duttale infiltrante richiede un approccio personalizzato. L’obiettivo terapeutico principale è rimuovere o distruggere le cellule tumorali e prevenire le recidive. Le linee guida attuali raccomandano che il piano di trattamento venga stabilito da un team multidisciplinare all’interno di Centri di Senologia specializzati (Breast Unit), che includono chirurghi, oncologi, radioterapisti, anatomo-patologi e psicologi.

Le terapie si dividono in locali (chirurgia e radioterapia) e sistemiche (chemioterapia, ormonoterapia, terapie a bersaglio molecolare e immunoterapia).

Terapie locali: Chirurgia e Radioterapia

La chirurgia rappresenta il cardine del trattamento per le forme localizzate.

• Chirurgia conservativa (Quadrantectomia): Mira a rimuovere solo il tumore e una porzione di tessuto sano circostante, preservando il resto della mammella. Oggi è l’approccio preferito, quando possibile. È quasi sempre seguita da un ciclo di radioterapia per sterilizzare la ghiandola mammaria residua e ridurre il rischio di recidiva locale.
• Mastectomia: L’asportazione dell’intera mammella si rende necessaria se il tumore è molto esteso, se ci sono più focolai in quadranti diversi, o per scelta specifica della paziente (anche in relazione a mutazioni genetiche). Quando clinicamente appropriato, viene proposta la ricostruzione mammaria contestuale.

Insieme all’intervento sulla mammella, il chirurgo valuta i linfonodi ascellari. La tecnica del linfonodo sentinella permette di prelevare ed esaminare solo i primi linfonodi che drenano la linfa dal tumore. Se questi sono sani, si evita di asportare gli altri linfonodi (dissezione ascellare), riducendo drasticamente il rischio di complicanze come il linfedema (gonfiore del braccio).

Terapie sistemiche

L’uso dei farmaci dipende dalle caratteristiche biologiche del tumore (HR, HER2, indice di crescita) descritte nella fase di stadiazione. Possono essere somministrate dopo l’intervento (terapie adiuvanti, per eliminare eventuali cellule microscopiche residue) o prima (terapie neoadiuvanti, per ridurre le dimensioni del tumore prima di operare, tecnica molto usata nei tumori triplo negativi o HER2 positivi).

• Terapia ormonale (Endocrinoterapia): È il pilastro per i tumori HR positivi. Utilizza farmaci orali (come il tamoxifene o gli inibitori dell’aromatasi) che bloccano l’azione degli ormoni o ne inibiscono la produzione. Va assunta quotidianamente per un periodo che varia dai 5 ai 10 anni. Può causare sintomi simili alla menopausa (vampate, secchezza vaginale, dolori articolari).
• Chemioterapia: Viene raccomandata per i tumori a crescita rapida (come i triplo negativi), per quelli HER2 positivi o quando vi è un coinvolgimento linfonodale importante. Anche nei tumori HR positivi può essere prescritta se test genomici specifici indicano un alto rischio di ricaduta. Agisce sulle cellule in rapida divisione e comporta effetti collaterali noti (stanchezza, perdita di capelli, nausea), che oggi sono gestiti molto meglio grazie a farmaci di supporto efficaci.
• Terapie a bersaglio molecolare (Target therapy): Hanno trasformato la prognosi di molti sottotipi. I farmaci anti-HER2 (come il trastuzumab o il pertuzumab) sono anticorpi monoclonali che colpiscono specificamente la proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali, risultando estremamente efficaci per i tumori HER2+. Esistono anche inibitori mirati (es. inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti come palbociclib o ribociclib) usati spesso nei tumori HR+ in fase avanzata. Per le pazienti con mutazioni ereditarie BRCA sono oggi disponibili i farmaci PARP inibitori.
• Immunoterapia: Recenti evidenze hanno convalidato l’uso dell’immunoterapia (farmaci che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il cancro) in associazione alla chemioterapia per il trattamento del tumore triplo negativo, sia nelle fasi precoci ad alto rischio che in quelle avanzate.

Stile di vita, follow-up e raccomandazioni pratiche

Dopo aver completato le cure attive, la paziente entra in una fase di follow-up con visite periodiche ed esami strumentali pianificati (mammografia annuale). Questo monitoraggio serve a intercettare precocemente eventuali recidive e a gestire gli effetti collaterali a lungo termine delle terapie.

Le evidenze scientifiche dimostrano in modo inequivocabile che lo stile di vita ha un impatto clinico rilevante sul rischio di ricaduta e sulla tolleranza alle cure. Mantenere un peso corporeo nella norma, praticare attività fisica moderata (almeno 150 minuti a settimana), limitare il consumo di alcol e seguire una dieta in stile mediterraneo (ricca di fibre, cereali integrali e verdure) sono strategie fortemente raccomandate dalle linee guida oncologiche, in affiancamento (e mai in sostituzione) alle terapie mediche prescritte.

Si guarisce?

I più recenti dati americani (2015-2019) mostrano come il sottotipo di cancro al seno HR+/HER2- sia in assoluto il più comune.

La percentuale di sopravvivenza media a 5 anni, ovvero quante donne siano ancora vive a 5 anni dalla diagnosi di un tumore al seno (a prescindere dalle caratteristiche) è di oltre il 90%, così suddiviso:

• HR+/HER2-: 94.4%
• HR-/HER2-: 77.1%
• HR+/HER2+: 90.7%
• HR-/HER2+: 84.8%

Sebbene la tipologia di cancro sia influente sulla sopravvivenza, molto più rilevante è invece l’eventuale diffusione al momento della diagnosi:

Per approfondire

Per approfondire le informazioni generali, sintomi e fattori di rischio si rimanda all’articolo più generico sul tumore al seno.

Fonti e bibliografia

• Breast Cancer – Fadi M. Alkabban; Troy Ferguson.
• Cancer.org