PSA alto, valori normali e prostata

Cos’è l’esame PSA?

Il PSA (dall’inglese Prostate-Specific Antigen, ossia antigene prostatico specifico) è una proteina prodotta dalle cellule della ghiandola prostatica. L’esame ne misura i livelli nel sangue, perché livelli ematici della molecola sono spesso elevati negli individui con cancro prostatico, ma anche in presenza di numerose condizioni di natura benigna (non cancerosa), tra cui:

• prostatite (infiammazione della prostata)
• ipertrofia (o iperplasia) prostatica benigna (un ingrossamento della prostata).

Si noti peraltro che tutte le condizioni patologiche che coinvolgono la prostata si manifestano spesso con sintomi sovrapponibili.

Anche per questa ragione ad oggi l’esame non è più considerato un marcatore tumorale, si parla invece di indicatore della salute prostatica; il PSA è infatti un antigene tessuto-specifico e non tumore-specifico, ovvero la produzione avviene anche in assenza di tumore.

Non ci sono prove che prostatite o ipertrofia prostatica benigna possano favorire la comparsa di un cancro prostatico, ma è possibile che un soggetto con una o ambedue le condizioni sviluppi anche il tumore; il grande dibattito attorno a questo esame è che uno screening massivo della popolazione permetterebbe una diagnosi più precoce di molti casi di tumore, ma al prezzo di una diffusa sovra-diagnosi e relativo sovra-trattamento, con impatti economici ed emotivi non indifferenti per Sistema Sanitario, pazienti e famigliari.

È quindi ormai opinione largamente condivisa che la prescrizione vada limitata ai soli soggetti a rischio, dopo averli edotti del rapporto rischio/beneficio dell’esame.

Valori normali

In passato quasi tutti i medici consideravano normali valori di PSA uguali o inferiori a 4,0 ng/mL, quindi la biopsia della prostata (un esame invasivo che richiede il prelievo di piccoli campioni direttamente dalla ghiandola) veniva prescritta spesso senza ulteriori approfondimenti in caso di valori appena sopra il limite.

A complicare la situazione ricordiamo poi che non c’è unanimità sul limite superiore di normalità, per esempio

• il NHS inglese individua il valore 3.0 ng/ml,
• l’Humanitas fissa limiti proporzionali all’età
  • 40-49 anni: 2.5 ng/mL,
  • 50-59 anni: 3.5 ng/mL,
  • 60-69 anni: 4.5 ng/mL,
  • 70-79 anni: 6.5 ng/mL.
• così come la facoltà di medicina dell’Università di Havard.

Studi più recenti hanno mostrato che

• alcuni soggetti con livelli di PSA inferiori a 4,0 ng/mL hanno sviluppato tumore,
• come pure molti individui con valori maggiori non hanno in realtà il cancro.

Vari fattori possono determinare fluttuazioni dei valori circolanti, per esempio il livello spesso aumenta in individui colpiti da prostatite o da un’infezione del tratto urinario. Anche le biopsie e la chirurgia prostatiche aumentano i livelli. Al contrario, alcuni farmaci (tra cui finasteride e dutasteride, impiegati nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) diminuiscono i livelli e quindi i pazienti in terapia richiedono interpretazioni che tengano ne conto.

Il dosaggio del PSA può anche in qualche misura variare tra laboratori.

Un’ulteriore complicazione è che gli studi per stabilire i limiti di normalità sono stati condotti prevalentemente in gruppi di soggetti caucasici. Benché gli esperti abbiano opinioni diverse, non esiste un consenso generale sulla soglia ottimale di PSA a cui raccomandare la biopsia prostatica, qualunque sia il gruppo etnico di appartenenza del soggetto.

In generale, comunque, maggiore il livello di PSA di un individuo, maggiore è la probabilità che abbia il cancro prostatico. In aggiunta, anche il continuo incremento nel tempo dei livelli di PSA può essere segno di cancro prostatico.

Dopo una prostatectomia radicale (rimozione chirurgica della prostata) i valori devono azzerarsi (risultato inferiore a 0.2 ng/ml) nell’arco di circa un mese e tale deve rimanere.

PSA libero e free PSA

Il PSA circola nel sangue in due differenti forme:

• legato ad altre proteine,
• libero.

Il PSA libero, presente tal quale nel sangue, viene in genere indicato con il nome inglese free PSA; in molti casi la richiesta dell’esame del sangue prevede che in laboratorio vengano analizzate separatamente le due quantità, che sul referto sarà poi possibile trovare insieme al totale.

Alcune ricerche hanno rilevato che gli uomini con un PSA totale superiore alla norma e la frazione libera superiore al 25% hanno in molti casi una condizione benigna della prostata, mentre un PSA totale elevato con frazione libera inferiore al 10% è più suggestivo di tumore (benché questo esame da solo non permetta in alcun modo una diagnosi).

In caso di PSA totale inferiore a 4 il valore di PSA libero non deve invece essere preso in considerazione.

Preparazione

Per garantire un risultato corretto si raccomanda di:

• evitare eiaculazioni nelle 24-48 ore precedenti la raccolta del campione, perché possono essere associate a livelli di PSA aumentati:
• astenersi da un’intensa attività fisica nei due giorni che precedono l’esame;
• curare preventivamente eventuali infezioni delle vie urinarie.

Il campione dovrà inoltre essere prelevato prima che il medico esegua l’esplorazione rettale digitale (ERD) e prima (o a distanza di parecchie settimane) di una biopsia prostatica; ambedue le condizioni possono far salire i valori.

L’esame è raccomandato come screening del cancro prostatico?

Fino a poco tempo fa molti medici e organizzazioni sanitarie incoraggiavano uno screening annuale del PSA negli individui maschi a partire da 50 anni. Alcune organizzazioni raccomandavano agli individui a rischio elevato di cancro prostatico (maschi afro-americani e soggetti con padre o fratelli affetti dal cancro prostatico) lo screening già dai 40 – 45 anni di età.

Via via che si chiarivano benefici e rischi dell’esame, un numero crescente di organizzazioni ha iniziato a mettere in guardia contro lo screening routinario della popolazione. Benché alcune organizzazioni continuino a raccomandare lo screening periodico del PSA, c’è un consenso diffuso che un soggetto che decida di sottoporsi all’esame debba prima essere informato con precisione su rischi e benefici potenziali.

Benefici

Un risultato ottimale può aiutare a rassicurare il paziente, anche se va tenuto conto che i tumori più aggressivi e pericolosi potrebbero essere associati a valori perfettamente nella norma.

L’analisi del PSA può aiutare a intercettare il cancro prostatico in uno stadio precoce. Il cancro è più facile da trattare ed è più probabile riuscire a curarlo se viene diagnosticato al suo inizio.

Limiti

Per valutare i benefici dell’esame, però, è importante sapere se diagnosi e trattamento precoci miglioreranno i risultati e ridurranno la mortalità per cancro prostatico e gli studi più recenti sembrano negare questa possibilità; per spiegare questo apparente paradosso bisogna tenere conto di diversi elementi, tra cui l’andamento tipico del cancro prostatico. In genere questo cancro progredisce lentamente nell’arco di diversi anni (quindi una diagnosi molto precoce potrebbe non fare la differenza), quindi è possibile che un soggetto abbia un cancro prostatico

• che non gli causerà mai sintomi (sono moltissimi gli uomini che muoiono in età avanzata con un tumore alla prostata, ma non per il tumore),
• oppure che il cancro diventi un effettivo problema di salute.

Differenziare questi due casi non è possibile con il solo dosaggio del PSA.

• Fattori che aumentano il PSA. Oltre al cancro, i livelli possono aumentare per altre condizioni, come una prostata ingrandita (ipertrofia prostatica benigna), una prostata infiammata o infetta (prostatite). I livelli, inoltre, aumentano di norma con l’età.
• Fattori che riducono il PSA. Alcuni farmaci usati nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna o di patologie urinarie e alcuni chemioterapici a dosaggi elevati possono ridurre i livelli circolanti. Anche una condizione di obesità può abbassare il risultato.
• Risultati fuorvianti. L’esame non fornisce sempre risultati accurati. Livelli elevati non significano automaticamente cancro. Inoltre, molti soggetti con cancro prostatico hanno valori normali.
• Sovra-diagnosi. Studi scientifici hanno stimato che dal 23 al 42% degli uomini con cancro prostatico identificato tramite esame PSA hanno tumori che non avrebbero mai dato sintomi nel corso della vita. Questi tumori asintomatici sono considerati sovradiagnosi, ossia con minime probabilità di causare problemi di salute o di mettere a rischio l’esistenza del soggetto, ma allo stesso tempo possono esporre a trattamenti non necessari con conseguenti rischi e costi (economici e psicologici).

Possibili rischi

I possibili rischi dell’esame PSA sono essenzialmente legati alle scelte conseguenti ai risultati, come la decisione di sottoporsi a ulteriori esami e al trattamento per il cancro prostatico. I rischi sono:

• Problemi legati alla biopsia. La biopsia è una procedura che ha rischi intrinseci legati ai possibili effetti indesiderati, quali dolore, sanguinamento e infezioni.
• Effetti psicologici. Risultati falsi positivi (livelli di PSA elevati con biopsia negativa) possono causare ansia o disagio. In caso di diagnosi di cancro prostatico è possibile che il soggetto sviluppi livelli di ansia significativi anche con un tumore a crescita lenta che non causa problemi di salute (statistiche americane recenti indicano una sopravvivenza globale a 5 anni dalla diagnosi di tumore alla prostata del 98% dei pazienti).

Valori alti

Livelli elevati di PSA sono stati correlati a maggiori probabilità di avere un cancro prostatico:

e spesso il valore aumenta prima della comparsa di sintomi e ciò può avvenire mesi se non anni prima.

L’esame è quindi uno strumento importante nello screening del cancro prostatico, ma non è infallibile. Ci sono altre condizioni che possono far aumentare il PSA, in particolare:

• ingrossamento della prostata,
• infezione della prostata (prostatite),
• infezione delle vie urinarie,
• esami recenti della vescica (cistoscopia) o della prostata (biopsia),
• recente sostituzione di un catetere vescicale,
• recenti rapporti sessuali o eiaculazioni.

Il medico prenderà in considerazione i punti seguenti prima di decidere il passo successivo:

• Età
  

  Età attuale	10 anni	20 anni	30 anni
  30	0.01	0.32	2.31
  40	0.31	2.33	7.47
  50	2.09	7.41	12.50
  60	5.84	11.43	13.50
  70	6.91	9.46	N/A
  Percentuale di uomini che svilupperanno un tumore alla prostata nei 10/20/30 anni successivi. Fonte: https://www.cdc.gov/cancer/prostate/statistics/age.htm (pagina non più disponibile)

• Un esame PSA precedente, il suo risultato e l’entità delle variazioni.
• Il riscontro di una massa prostatica all’esame obiettivo.
• Altri eventuali sintomi.
• Altri fattori di rischio per cancro prostatico, come l’etnia e la storia famigliare.

Soggetti ad alto rischio possono aver bisogno di più esami, in particolare:

• ripetizione dell’esame PSA, in genere entro 3 mesi,
• ecografia,
• biopsia prostatica,
• un esame di controllo chiamato PSA libero. Minore il livello di questo esame, maggiore la probabilità di cancro,
• un esame dell’urina detto PCA3,
• ProPSA,
• […]

Dopo un trattamento per cancro prostatico, il livello di PSA può far capire se il trattamento sta funzionando o se c’è una recidiva.

Cosa fare con valori alti?

In presenza di livelli elevati di PSA in un soggetto senza sintomi, il medico può raccomandare una ripetizione dell’esame. Se il dato viene confermato, il medico raccomanderà il monitoraggio del soggetto con esami e visite a intervalli regolari per intercettare un qualunque cambiamento.

Se i livelli di PSA continuano a salire o si rileva un nodulo sospetto durante l’esplorazione rettale, il medico può raccomandare esami ulteriori per determinare la natura del problema.

• Potrà essere indicato un esame dell’urina per la ricerca di un’infezione del tratto urinario.
• Potranno anche essere raccomandati esami imaging, come l’ecografia transrettale, radiografie, cistoscopie o, esame che si è dimostrato particolarmente rilevante in queste situazioni, la risonanza magnetica.
• In casi selezionati il medico potrebbe consigliare la biopsia; durante tale procedura vengono prelevati più campioni di tessuto prostatico tramite sottili aghi inseriti nella prostata e poi rimossi. Di solito, gli aghi vengono inseriti attraverso la parete del retto (biopsia transrettale); gli aghi possono essere inseriti anche attraverso la pelle tra lo scroto e l’ano (biopsia transperineale). I campioni di tessuto prelevati vengono quindi esaminati al microscopio da un patologo.

I dubbi

La diagnosi precoce di cancro della prostata potrebbe non ridurne la mortalità (anzi, nelle statistiche pubblicate sarebbe bene distinguere mortalità e sopravvivenza, con la prima che potrebbe risultare viziata dalle campagne di diagnosi precoce). Quando impiegato per lo screening, l’esame del PSA può aiutare a scoprire piccoli tumori che non causano sintomi. Questa scoperta, però, non necessariamente ridurrà le probabilità dell’individuo di morire per cancro prostatico. Alcuni tumori identificati tramite questo esame crescono così lentamente che mettono a rischio la sopravvivenza del soggetto in casi molto rari.

L’identificazione di tumori non pericolosi per la sopravvivenza è chiamata “sovradiagnosi”; il trattamento di questi tumori è detto “sovratrattamento”.

Quest’ultimo espone inutilmente un soggetto alle complicanze e agli effetti collaterali potenzialmente rischiosi del trattamento del cancro prostatico in fase precoce, comprendente chirurgia e radioterapia. Gli effetti collaterali di tali trattamenti comprendono tra l’altro

• incontinenza urinaria (incapacità di controllare il flusso urinario),
• problemi di defecazione,
• disfunzioni erettili (perdita di erezioni o erezioni non adeguate al rapporto sessuale)
• e infezioni.

Inoltre l’identificazione precoce del cancro può non essere di aiuto in soggetti con tumori a crescita rapida o aggressivi, che possono già essersi diffusi ad altre parti del corpo prima della diagnosi.

L’esame del PSA può dare risultati falsi positivi o falsi negativi.

• Un esame dà un falso positivo quando i livelli di PSA sono alti ma di fatto non c’è un cancro. Un risultato falso positivo potrà generare ansia nel soggetto e nella sua famiglia, nonché dare luogo ad altre procedure mediche, come la biopsia prostatica, che possono essere pericolose. Tra gli effetti collaterali della biopsia, per esempio, ci sono gravi infezioni, dolore e sanguinamenti.
  La maggior parte dei soggetti con livelli elevati di PSA di fatto non ha il cancro della prostata: solo circa il 25% degli individui con biopsia prostatica conseguente a valori elevati di PSA ha il cancro.
• Un esame dà un falso negativo quando i livelli di PSA sono bassi anche se di fatto c’è un cancro. Un risultato falso negativo potrà dare la falsa sicurezza di non avere il cancro al soggetto e alla sua famiglia, quando in realtà il cancro c’è e richiede un trattamento.

Gli studi effettuati

Per lo screening del cancro prostatico sono stati condotti diversi studi randomizzati.

Uno dei più importanti è lo studio per lo screening del cancro di PLCO (dall’inglese Prostate, Lung, Colorectal, Ovarian, ossia Prostata, Polmone, Colon-retto, Ovaie), condotto dall’istituto nazionale per il cancro statunitense (NCI) per stabilire se alcuni esami di screening possono ridurre la mortalità da vari tipi di cancri frequenti. Per la prostata, è stata valutata l’efficacia dell’esame PSA e dell’esplorazione rettale nel ridurre le probabilità di un individuo di morire di cancro prostatico.

Nei soggetti sottoposti a screening annuale rispetto ai soggetti del gruppo di controllo, i ricercatori dello studio PLCO hanno trovato una maggior incidenza di cancro prostatico, ma una mortalità del cancro sovrapponibile. Complessivamente, i risultati suggeriscono che molti soggetti sono stati trattati per cancri prostatici che, in assenza dello screening, non sarebbero mai stati rilevati nell’arco della loro vita. Di conseguenza, tali soggetti sono stati inutilmente esposti ai rischi potenziali del trattamento.

Un secondo studio di grandi dimensioni, lo ERSPC (dall’inglese European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, ossia studio europeo randomizzato per lo screening del cancro prostatico), ha messo a confronto le morti per cancro prostatico in soggetti gestiti in modo random con screening basato sul PSA o senza screening. Come nello studio PLCO, i soggetti dello studio ERSPC sottoposti a screening avevano una maggior incidenza di cancro prostatico rispetto ai soggetti del gruppo di controllo. Contrariamente allo studio PLCO, però, gli individui sottoposti a screening mostravano una minor mortalità per cancro prostatico.

La United States Preventive Services Task Force (organismo ufficiale statunitense adibito ai servizi di prevenzione) ha analizzato i dati degli studi PLCO, ERSPC e altri, stimando che, per ogni 1.000 uomini tra 55 e 69 anni sottoposti a screening ogni 1 – 4 anni per una decade:

• si potrebbero evitare 0 – 1 casi di morte per cancro della prostata;
• 100 – 120 soggetti avrebbero risultati falsi positivi, con conseguente biopsia; di questi, circa un terzo avrebbe sintomi almeno moderatamente fastidiosi conseguenti alla biopsia
• in 110 casi, verrebbe diagnosticato il cancro della prostata. In circa 50 di questi soggetti, ci sarebbero complicanze dal trattamento, tra cui disfunzioni erettili (29 casi), incontinenza urinaria (18 casi), gravi eventi cardiovascolari (2 casi), trombosi venose profonde o embolie polmonari (1 caso) e, in meno di un caso, morte conseguente al trattamento.

Come viene usato l’esame PSA in soggetti trattati per cancro prostatico?

L’esame PSA viene usato per monitorare pazienti con una storia di cancro della prostata per vedere se quest’ultimo recidiva. Un PSA che inizia a salire dopo il trattamento di un cancro prostatico può essere il primo segno di una recidiva.

Questa “ricaduta biochimica” compare tipicamente mesi o anni prima di altri segni e sintomi di recidiva del cancro prostatico.

Un unico reperto di PSA aumentato in un paziente con una storia di cancro della prostata non implica tuttavia sempre la presenza di una recidiva. Un soggetto trattato per cancro della prostata dovrà discutere con il proprio medico il significato dell’aumento e il medico potrà raccomandare la ripetizione dell’esame o l’esecuzione di altri analisi per la conferma di un’eventuale recidiva. Il medico potrà voler osservare l’andamento nel tempo dell’incremento del PSA invece di considerare un unico livello alto.

Come pensa la comunità scientifica di migliorare l’esame PSA?

La comunità scientifica sta provando in vari modi a migliorare l’esame per consentire ai medici una miglior distinzione tra condizioni cancerose e benigne, nonché tra cancri a crescita lenta e forme veloci, potenzialmente letali. Tra i metodi studiati, ci sono:

• PSA libero rispetto al PSA totale (PSA ratio o rapporto): la quantità totale nel sangue di antigene “libero” (non legato ad altre proteine) divisa per la quantità totale. Alcuni dati sembrano indicare che una proporzione inferiore di antigene libero possa essere associata con forme di cancro più aggressive.
• Densità del PSA della zona di transizione: il livello ematico di antigene diviso per il volume della zona di transizione della prostata. La zona di transizione è la parte interna della prostata che circonda l’uretra. Alcuni dati sembrano indicare che questa misura possa essere più accurata nell’identificare un cancro prostatico rispetto all’esame standard.
• Intervalli di riferimento del PSA per classi di età: poiché i livelli tendono ad aumentare con l’età, è stato ipotizzato che l’impiego di intervalli di riferimento per classi di età possa migliorare l’accuratezza dell’esame, tuttavia questi intervalli di riferimento non sono stati in generale incoraggiati perché il loro impiego potrebbe ritardare la diagnosi del cancro prostatico in molti individui.
• Velocità e tempo di raddoppiamento del PSA: la velocità dell’antigene prostatico è la velocità di variazione del suo livello nel tempo, espressa in ng/mL all’anno. Il tempo di raddoppiamento è l’intervallo di tempo necessario perché il suo livello raddoppi. Alcuni dati sembrano indicare che la velocità di salita possa essere utile nel predire la comparsa del cancro prostatico.
• ProPSA: i proPSA sono vari precursori inattivi dell’antigene prostatico. Alcuni dati indicano che i proPSA sono correlati più strettamente al cancro prostatico che all’ipertrofia prostatica benigna. Un esame approvato di recente combina la misurazione di una forma di proPSA detta [-2]proPSA con misurazioni del PSA e del PSA libero. Ne deriva l’“indice di salute prostatica” che può essere utile ai soggetti con livelli compresi tra 4 e 10 ng/mL per decidere se sottoporsi a biopsia.
• IsoPSA: È stato pubblicato ad aprile 2017 un interessante articolo su European Urology in cui si studia un nuovo possibile esame del sangue con la speranza che possa in futuro sostituire l’esame tradizionale; si tratta di una misurazione messa a punto da ricercatori americani che ha l’ambizione di ridurre l’incidenza dei falsi positivi e quindi, più in pratica, il numero di biopsie inutili.

Il grande dibattito

Negli ultimi decenni sono stati pubblicati centinaia di studi sui pro e i contro dello screening con PSA. Il dibattito, spesso acceso, riflette due visioni: chi sostiene il test come opportunità di diagnosi precoce e chi teme sovradiagnosi e trattamenti inutili. Oggi il consenso converge su un approccio personalizzato, basato su decisione condivisa, profilo di rischio e aspettativa di vita.

• American Cancer Society (ACS). Raccomanda di proporre il colloquio informativo sul PSA a tutti gli uomini con aspettativa di vita ≥ 10 anni: a 50 anni se rischio medio, a 45 anni per afro-americani o chi ha familiarità, e a 40 anni per portatori di mutazioni BRCA2 o storia familiare importante.
• American Urological Association (AUA). Gli uomini a rischio medio possono effettuare un PSA basale fra 45 e 50 anni, mentre quelli a rischio elevato (ascendenza nera, mutazioni germinali, forte familiarità) dovrebbero iniziare fra 40 e 45 anni. In seguito si raccomanda uno screening regolare ogni 2-4 anni dai 50 ai 69 anni, con possibilità di personalizzare l’intervallo o cessare lo screening in base a età, aspettativa di vita, valore di PSA e preferenze.
• Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC). Il test PSA non è raccomandato come screening di massa: aumenta le diagnosi senza ridurre la mortalità fra 55-69 anni, ed espone a esami e cure potenzialmente inutili.

E quindi?

I ricercatori medici e chi definisce le politiche sanitarie devono sapere se i programmi di screening di massa prevengono morti.

Nel caso dello screening PSA la miglior evidenza disponibile è che l’esame determina una riduzione irrilevante o nulla della mortalità per cancro prostatico.

Benché gli studi PLCO ed ERSPC non abbiano ancora divulgato i dati sugli effetti collaterali del trattamento, è verosimile che, poiché lo screening non riduce sostanzialmente il rischio di morte, gli effetti collaterali della sovradiagnosi e del sovratrattamento implichino che lo screening fa più male che bene.

Le politiche pubbliche sono una cosa, le scelte personali un’altra, per questo è possibile individuare due posizioni estreme ed altrettanto sbagliate:

• bisogna sicuramente sottomettersi all’esame,
• non bisogna mai farlo.

Come prima ciascun soggetto dovrà confrontarsi con il proprio medico (ed eventualmente la propria famiglia), quindi prendere una decisione. La decisione potrà cambiare di anno in anno, anche in funzione di nuovi dati.

Nonostante questi studi maggiori, lo screening rimane una decisione personale, anche se ora sappiamo qualcosa in più: prima degli studi PLCO ed ERSPC i detrattori PSA argomentavano che mancavano dati sul potenziale salva-vita dello screening PSA. Ora, possono sostenere che esistono chiari elementi sul fatto che lo screening non salva vite (si noti che il soggetto della frase è lo screening di massa, non l’esame in sé).

Prima degli studi PLCO ed ERSPC, i sostenitori PSA affermavano che, se un soggetto non era in grado di decidere se sottoporsi o meno all’esame PSA, bisognava di base raccomandare l’esame. Ora possono arrivare a concludere che, a meno che un soggetto abbia motivi particolari per richiedere l’esame, la raccomandazione è di non sottoporsi all’esame.

Fonti e bibliografia

• cancer.gov
• MedLinePlus
• Mayo Clinic
• What is the difference between PSA and free PSA?

Adattamento dall’inglese a cura della Dr.ssa Greppi Barbara, medico chirurgo