Si stima che il corpo umano adulto contenga mediamente circa 30 trilioni (3 seguito da 13 zeri) cellule.
Ogni cellula, dalla prima all’ultima, contiene lo stesso identico codice genetico (DNA), che possiamo immaginare come il libretto di istruzione per la costruzione di tutte le strutture (e di conseguenza le funzioni) dell’organismo. Più in particolare si tratta delle istruzione per la costruzione di proteine, i mattoni fondamentali della vita.
Diversi tipi di cellule producono proteine diverse e si comportano in modo differente, si pensi ad esempio a un neurone del cervello e una cellula del cuore: si presentano diversamente al microscopio e soprattutto esprimono funzioni diverse nonostante condividano lo stesso manuale d’istruzioni.
Com’è possibile? Come fa una cellula a scegliere quali capitoli usare del manuale d’istruzioni condiviso?
Più tecnicamente: come viene regolata l’espressione genica affinché ogni cellula svolga la propria funzione specifica?
Cos’hanno comune vermi ed essere umani?
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Il premio Nobel per la fisiologia o medicina del 2024 è stato assegnato a due pionieri della genetica molecolare, Victor Ambros e Gary Ruvkun, per la loro scoperta rivoluzionaria sui microRNA, piccoli interruttori mobili che contribuiscono a istruire le cellule su quali e quante proteine produrre.
I due scienziati iniziarono la loro ricerca negli anni ’80 come borsisti post-dottorato nello stesso laboratorio, per poi continuare a collaborare anche dopo aver fondato i propri gruppi di ricerca.
Negli anni ’80, la comprensione dei meccanismi di regolazione genica era ancora frammentaria: si conosceva il ruolo dell’RNA messaggero (mRNA) nella sintesi proteica, che si può immaginare come una copia delle istruzioni necessarie a produrre una specifica proteina fisicamente inviata via posta dal nucleo alla parte più periferica della cellula, dove per assemblare le molecole come da istruzioni.
Come avvenisse la scelta di quali capitoli inviare era una domanda in gran parte ancora senza risposta, ma la ricerca di Ambros e Ruvkun ha cambiato radicalmente questa visione.
Per rispondere a questa domanda i due scienziati usarono C. elegans, un verme rotondo semplice ma multicellulare, che condivide le stesse sfide di espressione genica delle forme di vita più complesse.
Ambros scoprì un sofisticato meccanismo in cui alcune brevissime pagine di istruzioni (micro RNA o miRNA, si noti la lettera i per differenziarlo dal mRNA che è l’RNA messaggero), come un capitolo fatto da poche righe di testo, fungesse in realtà direttamente da interruttore per la produzione della proteina sotto il suo controllo (e qui l’esempio fatto finora inizia a scricchiolare, dimostrando anche la difficoltà affrontata dagli scienziati nel comprendere questo meccanismo apparentemente controintuitivo).
Mentre Ambros chiariva questo meccanismo, Ruvkun scopriva che l’inibizione non avveniva durante la produzione del pacco da inviare contenente le istruzioni (la trascrizione, ovvero la produzione dell’mRNA dal DNA), ma durante l’assemblaggio vero e proprio (la traduzione, il passaggio finale in cui l’mRNA viene utilizzato per sintetizzare proteine).
Più nel dettaglio il microRNA si lega all’mRNA, bloccando la sintesi proteica.
I due ricercatori pubblicarono i loro risultati nel 1993, descrivendo un nuovo meccanismo di regolazione genica.
L’iniziale scetticismo
Inizialmente, la comunità scientifica accolse la scoperta con scetticismo, supponendo che fosse un fenomeno limitato a forme di vita semplice come il verme C. elegans, ma nel 2000 Ruvkun isolò lo stesso meccanismo anche negli animali superiori, esseri umani compresi.
Questo cambiò drasticamente la percezione del fenomeno e negli anni successivi furono scoperti centinaia di microRNA, rivelando che si trattava di un meccanismo universale nelle creature multicellulari.
Forzando un po’ l’esempio fatto finora, puoi immaginarti con in mano le istruzioni le istruzioni per montare un mobile complesso (questo rappresenta l’mRNA). Ora, pensa ai microRNA come a dei piccoli adesivi coprenti che qualcuno ha attaccato su parti specifiche delle istruzioni.
Questi adesivi non cancellano le istruzioni sottostanti, ma le rendono illeggibili in punti chiave. Quando inizi a leggere le istruzioni per montare il mobile, ti imbatti in questi adesivi che ti impediscono di comprendere passaggi cruciali.
Il risultato? Potresti:
- Non essere in grado di completare il montaggio del mobile (blocco completo della traduzione).
- Saltare alcune parti delle istruzioni, producendo un mobile incompleto o mal funzionante (traduzione parziale o alterata).
- Decidere che le istruzioni sono troppo danneggiate e buttarle via (degradazione prematura dell’mRNA indotta dai microRNA).
Perché è importante?
Come sempre accade in biologia con i successivi approfondimenti è emerso un quadro molto più complesso, ad esempio alcuni frammenti di miRNA agiscono impedendo che il pacco con le istruzioni arrivi integro a destinazione, altri si dimostrando in grado di regolare diversi capitoli di istruzioni, … ma una scoperta ancora più sorprendente è che i microRNA possono essere inviati anche all’esterno delle cellule, agendo come messaggeri tra cellule diverse. Una cellula può quindi produrre microRNA che regolano l’espressione genica in altre cellule, ampliando il loro ruolo nella comunicazione cellulare.
Oggi sappiamo che la scelta dei geni da esprimere (capitoli di istruzioni da impacchettare-inviare-produrre) è regolata da una combinazione di fattori, tra cui proteine regolatorie e microRNA, e questi fattori variano da cellula a cellula, ma sono stati identificati oltre 1000 geni microRNA e si è scoperto che questi regolatori sono coinvolti in molte malattie, tra cui cancro, malattie cardiache, lupus e patologie neurodegenerative.
I microRNA rappresentano ora un promettente bersaglio terapeutico, soprattutto nel trattamento di alcuni tipi di cancro. Inoltre, poiché i microRNA possono essere rilevati nello spazio extracellulare (all’esterno della cellula che li ha prodotti), potrebbero diventare preziosi strumenti diagnostici per la diagnosi precoce di malattie come il cancro, la SLA e il morbo di Alzheimer.
La scoperta dei microRNA è un esempio lampante di come la scienza di base possa portare a una comprensione più profonda dei meccanismi biologici, aprendo nuove strade per la cura e la diagnosi di malattie complesse. Dimostra anche l’importanza della curiosità scientifica: ciò che iniziò come uno studio sullo sviluppo di un piccolo verme si rivelò una scoperta che ha cambiato la nostra comprensione della biologia multicellulare. E oggi, più di trent’anni dopo, celebriamo questa scoperta con il Premio Nobel.
