La notizia in breve
Il ripristino della capacità dell’organismo di regolare la glicemia è al centro del 31esimo congresso nazionale della Società italiana di diabetologia (Sid). Gli obiettivi della ricerca includono la sostituzione delle cellule beta pancreatiche non più funzionanti, la rigenerazione della funzione pancreatica e la produzione autonoma di insulina anche in tessuti diversi dal pancreas, come il muscolo, attraverso la terapia genica. Secondo Lorenzo Piemonti, direttore del Diabetes Research Institute e responsabile dell’Unità di Medicina Rigenerativa e dei Trapianti dell’Irccs Ospedale San Raffaele di Milano, l’ambito propone due percorsi: “sostituire le cellule che abbiamo perso oppure stimolare quelle ancora presenti a rigenerare una massa cellulare capace di svolgere nuovamente la propria funzione”.
La sostituzione cellulare è già in sperimentazione clinica nell’uomo, con la partecipazione dello stesso San Raffaele. In merito a questo approccio, Piemonti ha spiegato: “La novità è che oggi si possono ottenere cellule produttrici di insulina a partire da cellule staminali pluripotenti, superando almeno in parte il limite rappresentato dalla disponibilità delle isole pancreatiche dei donatori”. Ulteriori filoni riguardano la rigenerazione delle cellule beta tramite farmaci e l’impiego della terapia genica per ottimizzare l’utilizzo del glucosio da parte dell’organismo.
Tra i trattamenti correlati a questi studi rientra il dorzagliatin, farmaco antidiabetico orale di nuova generazione e capostipite degli attivatori della glucochinasi (Gka). La molecola è stata approvata per il diabete di tipo 2 in Cina nel 2022 e quest’anno a Macao e Hong Kong, ma non è disponibile in Europa. Le sperimentazioni cliniche di fase 3 hanno mostrato una riduzione significativa e duratura dell’emoglobina glicata. Piemonti ha descritto il farmaco come la declinazione farmacologica in pillola del concetto alla base della terapia genica della glucochinasi, evidenziando che la nuova molecola stimola l’enzima già presente, mentre la terapia genica mira a inserire copie nuove o potenziate del gene.
Fotoillustrazione realizzata con l’ausilio di software IA
Perché le cellule beta sono il bersaglio
Le cellule beta del pancreas, raccolte nelle isole di Langerhans, sono le uniche dell’organismo che producono insulina. Nel diabete di tipo 1 vengono distrutte da una reazione autoimmune. Nel tipo 2 si esauriscono progressivamente, sotto il peso dell’insulino-resistenza e di fattori genetici. In entrambi i casi le terapie attuali compensano la funzione perduta senza restituirla: si somministra insulina o si agisce su altri meccanismi del metabolismo del glucosio. L’idea di ripristinare la regolazione naturale della glicemia nasce da questo limite.
Sostituire o rigenerare
Il trapianto di isole pancreatiche da donatore esiste da tempo, ma si è sempre scontrato con due ostacoli: la scarsità di organi e la necessità di una terapia immunosoppressiva continuativa, che ha effetti collaterali propri. Le cellule derivate da staminali pluripotenti possono in teoria essere prodotte in quantità illimitate, e questo affronta il primo problema. Restano aperte questioni rilevanti: come proteggere le nuove cellule dal sistema immunitario, che nel tipo 1 tende ad attaccarle di nuovo, quanto a lungo restino funzionanti e come garantire che cellule così plastiche non proliferino in modo indesiderato.
La rigenerazione segue la strada opposta: stimolare le cellule beta residue a moltiplicarsi o a recuperare funzione. È un obiettivo più lontano, perché le cellule beta adulte umane si rinnovano molto lentamente e i meccanismi per riattivarle in sicurezza non sono ancora chiariti.
La glucochinasi, il “sensore” del glucosio
La glucochinasi è un enzima presente soprattutto nelle cellule beta e nel fegato. Funziona come un termostato: rileva il livello di glucosio nel sangue e stabilisce la soglia oltre la quale il pancreas rilascia insulina e il fegato immagazzina zuccheri. Nel diabete di tipo 2 questo sensore può funzionare in modo meno efficiente.
Gli attivatori della glucochinasi cercano di riportare il termostato su valori adeguati. È una classe con una storia travagliata: le prime molecole avevano mostrato problemi come ipoglicemie o perdita di efficacia nel tempo, e per questo la durata dell’effetto è un aspetto osservato con attenzione. La terapia genica persegue lo stesso scopo per altra via, facendo esprimere l’enzima, o l’insulina stessa, anche in tessuti come il muscolo, che in condizioni normali è già un grande consumatore di glucosio. Questi approcci sono in larga parte ancora a uno stadio sperimentale.
Cosa è consolidato e cosa no
È consolidato che la perdita di funzione delle cellule beta sia centrale in entrambe le forme di diabete. Che sostituirle o rigenerarle diventi una terapia diffusa, sicura e duratura è invece ancora da dimostrare.
Nel diabete di tipo 2 lo stile di vita conserva un ruolo solido anche rispetto alla funzione beta. Una riduzione significativa del peso e l’attività fisica regolare diminuiscono il carico di lavoro richiesto al pancreas e, in alcune persone, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, possono migliorare la secrezione di insulina. Nel tipo 1, di origine autoimmune, questi fattori aiutano la gestione della malattia ma non incidono sulla perdita delle cellule.
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