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La notizia in breve
A Phoenix, negli Stati Uniti, durante il congresso della Society for Immunotherapy of Cancer (Sitc), sono stati presentati i risultati della sperimentazione clinica internazionale di Fase 1/2 Ability-1 sul farmaco Mdna11. Lo studio è stato illustrato da Paolo Ascierto, ordinario di Oncologia all’Università Federico II di Napoli e presidente della Fondazione Melanoma.
La molecola, definita una “super citochina” bioingegnerizzata, ha mostrato un’efficacia del 40% nei tumori gastrointestinali resistenti e risultati definiti promettenti nel melanoma. La sperimentazione ha coinvolto pazienti con forme avanzate di tumore a colon-retto, pancreas, ano e colangiocarcinoma, selezionati attraverso specifici biomarcatori tumorali. Il trattamento con Mdna11, somministrato sia in monoterapia sia insieme all’anti-Pd-1 pembrolizumab, ha fatto registrare una regressione della massa tumorale nel 55% dei pazienti.
L’effetto sulle metastasi epatiche è stato indicato dai medici come “il più straordinario sul fronte clinico”. In tutti e 4 i pazienti valutabili con lesioni al fegato trattati con Mdna11 in monoterapia, i ricercatori hanno rilevato una regressione del 100% delle lesioni bersaglio analizzate.
Riferendosi ai meccanismi della resistenza tumorale, Ascierto ha spiegato che “Quando l’immunoterapia tradizionale esaurisce la propria spinta, il tumore erige uno scudo biologico quasi impenetrabile”, precisando che la molecola è studiata per riattivare le difese dell’organismo con la prospettiva di “trasformare queste terapie avanzate in uno standard capace di cambiare concretamente la storia clinica delle forme tumorali più refrattarie, come nel caso del melanoma”.
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Che cosa sono le citochine e perché si ingegnerizzano
Le citochine sono proteine con cui le cellule del sistema immunitario comunicano tra loro: segnalano quando attivarsi, moltiplicarsi o spegnersi. Alcune possono stimolare i linfociti capaci di riconoscere e distruggere le cellule tumorali, e per questo da decenni si studia il loro impiego in oncologia. Nella loro forma naturale, però, agiscono in modo poco selettivo: attivano anche cellule che frenano la risposta immunitaria e possono causare effetti collaterali importanti.
La bioingegneria cerca di superare questi limiti modificando la struttura della molecola. Gli obiettivi tipici sono orientarne l’azione verso le cellule immunitarie “utili”, prolungarne la permanenza nell’organismo e ridurne la tossicità. Il termine “super citochina” indica questo tipo di potenziamento, non una categoria clinica definita.
Il problema della resistenza all’immunoterapia
I farmaci anti-PD-1 appartengono agli inibitori dei checkpoint immunitari: tolgono un freno che il tumore usa per spegnere i linfociti. Hanno cambiato la prognosi di alcuni tumori, come il melanoma, ma una parte dei pazienti non risponde o smette di rispondere nel tempo. Le cause sono diverse: il tumore può essere povero di linfociti al suo interno (si parla di tumore “freddo”), può costruire un ambiente che li inibisce o può smettere di esporre i bersagli riconoscibili.
Nei tumori gastrointestinali la risposta all’immunoterapia è in generale limitata e dipende molto dalle caratteristiche molecolari del tumore. Per questo la selezione dei pazienti tramite biomarcatori è centrale: serve a individuare chi ha più probabilità di trarne beneficio. Combinare un inibitore dei checkpoint con una molecola che “rifornisce” il sistema immunitario è una delle strategie più esplorate per riaccendere la risposta.
Il fegato, un organo particolare
Le metastasi epatiche sono considerate un contesto difficile per l’immunoterapia. Il fegato è un organo naturalmente orientato alla tolleranza immunitaria, perché riceve di continuo sostanze estranee provenienti dall’intestino e deve evitare reazioni eccessive. Questa caratteristica può favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali e, secondo le conoscenze attuali, si associa a una minore efficacia degli inibitori dei checkpoint. Una risposta in questa sede ha quindi un interesse biologico particolare.
Come leggere uno studio di Fase 1/2
Gli studi di Fase 1/2 servono soprattutto a valutare la sicurezza, a individuare il dosaggio e a raccogliere i primi segnali di attività. Coinvolgono numeri contenuti di pazienti, spesso suddivisi in gruppi diversi per tipo di tumore e schema di trattamento, e in genere non prevedono un confronto con la terapia standard. La regressione delle lesioni è un indicatore precoce: non dice ancora quanto la risposta duri né se si traduca in una vita più lunga o di migliore qualità.
Per stabilire il reale valore clinico di una nuova terapia servono studi più ampi, controllati, con un follow-up prolungato. È in quella fase che si verifica se i segnali iniziali si confermano, in quali pazienti e con quale profilo di effetti collaterali. Fino ad allora resta aperta la domanda centrale: quanto il beneficio osservato sia riproducibile e duraturo.
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