La notizia in breve
Uno studio multicentrico internazionale pubblicato sulla rivista Nature communications e coordinato dall’immunoterapia oncologica dell’Aou Senese, diretta dal professor Michele Maio, ha valutato una strategia per liberare il sistema immunitario dai meccanismi che ne frenano l’azione contro il cancro. Come riferito da una nota dell’Aou Senese, i risultati della ricerca, realizzata insieme alla Fondazione Nibit, “hanno dimostrato per la prima volta nell’uomo la capacità del farmaco sperimentale roginolisib di ridurre alcune delle condizioni che favoriscono l’immunosoppressione tumorale”.
In merito alla sperimentazione, condotta su 44 pazienti con differenti neoplasie, Maio, presidente di Fondazione Nibit e senior author del lavoro, ha spiegato che il trattamento “è generalmente ben tollerato e può modificare l’equilibrio tra le cellule immunitarie che ostacolano la risposta antitumorale e quelle che contribuiscono a contrastare il cancro. I primi segnali di attività clinica sono emersi soprattutto nei pazienti con melanoma uveale metastatico”. Lo stesso docente ha evidenziato che, sebbene l’immunoterapia abbia rivoluzionato la cura di diverse patologie, “in alcune forme di cancro, come il melanoma uveale, i farmaci immunoterapici tradizionali mostrano un’efficacia limitata”.
Tra le strategie per superare tali ostacoli vi è l’impiego di farmaci diretti sui meccanismi che impediscono l’azione immunitaria. Maio ha precisato che il roginolisib blocca la proteina PI3Kδ, la quale contribuisce all’attività dei linfociti T regolatori che in presenza di un tumore possono ostacolare le difese dell’organismo. Il farmaco “è stato sviluppato per intervenire in modo selettivo su questo meccanismo, riducendo l’azione delle cellule che frenano la risposta immunitaria e creando condizioni potenzialmente più favorevoli all’attività dei linfociti capaci di riconoscere e attaccare il tumore”.
Fotoillustrazione realizzata con l’ausilio di software IA
Il freno interno del sistema immunitario
Il sistema immunitario è in grado di riconoscere e distruggere cellule tumorali, ma dispone anche di meccanismi di controllo che ne limitano l’aggressività per evitare danni ai tessuti sani. Tra gli attori principali di questo controllo ci sono i linfociti T regolatori, cellule che spengono o attenuano la risposta di altri linfociti. Molti tumori sfruttano questo sistema di sicurezza: richiamano i T regolatori nel proprio microambiente e creano così una sorta di zona protetta dall’attacco immunitario.
La proteina PI3Kδ è un enzima presente soprattutto nelle cellule del sangue e del sistema immunitario, coinvolto nei segnali che ne regolano la sopravvivenza e l’attività. I T regolatori ne sono particolarmente dipendenti. L’idea alla base di un’inibizione selettiva è quindi colpire in modo preferenziale le cellule che frenano la difesa antitumorale, lasciando spazio ai linfociti in grado di attaccare il tumore.
Perché il melanoma uveale è un caso particolare
Il melanoma uveale è un tumore raro che nasce dalle cellule pigmentate dell’occhio. Pur condividendo il nome con il melanoma della pelle, ha una biologia diversa. Presenta in genere poche mutazioni genetiche, e quindi offre al sistema immunitario un numero limitato di bersagli riconoscibili. Quando dà metastasi, tende a localizzarsi soprattutto nel fegato.
Queste caratteristiche aiutano a spiegare perché gli immunoterapici che hanno trasformato la cura del melanoma cutaneo risultino molto meno efficaci in questa forma. La malattia metastatica resta una condizione con opzioni terapeutiche limitate, e per questo ogni nuova strategia viene seguita con attenzione.
Cosa significano risultati di questo tipo
Uno studio su poche decine di pazienti con tumori diversi appartiene alle fasi iniziali della sperimentazione clinica. Il suo scopo principale è valutare la sicurezza del trattamento e verificare che il farmaco agisca sul bersaglio previsto, in questo caso modificando l’equilibrio tra le popolazioni di cellule immunitarie. I segnali di attività clinica osservati in queste fasi sono considerati preliminari: indicano dove concentrare le ricerche successive, ma non dimostrano un beneficio in termini di controllo della malattia o di sopravvivenza.
Resta da chiarire se le modifiche immunologiche osservate si traducano in risultati clinici duraturi, in quali pazienti e in quali combinazioni con altre terapie. Per rispondere servono studi più ampi e mirati su singoli tipi di tumore.
Il nodo della tollerabilità
Agire sui meccanismi di controllo immunitario comporta un equilibrio delicato. Ridurre l’attività dei T regolatori può favorire la risposta contro il tumore, ma può anche facilitare reazioni infiammatorie contro organi sani, come intestino, fegato o pelle. È un problema noto per l’intera classe di farmaci che agiscono su PI3Kδ. La selettività del meccanismo e la gestione della dose sono quindi aspetti centrali, che solo un’osservazione più lunga su un numero maggiore di pazienti potrà definire con precisione.
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