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La notizia in breve
DNAswitch, spin-off dell’Università di Padova, ha ricevuto un finanziamento di 500mila euro dal fondo Bii Catalyst Fund for Italy I, gestito da Panakes Partners in collaborazione con BII e cofinanziato dal Pr Fesr 2021-2027 della Regione Lazio tramite Lazio Innova. La società risulta la prima realtà italiana a ricevere il supporto del BioInnovation Institute (Bii) di Copenhagen.
L’attività è incentrata sullo sviluppo di una terapia genica per la malattia di Huntington, patologia neurodegenerativa ereditaria priva di trattamenti approvati in grado di modificarne il decorso. Tra Unione Europea e Nord America si stimano circa 80mila pazienti diagnosticati e circa 150mila portatori identificabili, con una prevalenza calcolata in un caso ogni 10mila persone nelle popolazioni di origine europea.
A differenza delle terapie focalizzate sulla riduzione della proteina mutata, la tecnologia attiva un programma di difesa endogeno dei neuroni mediante il fattore di trascrizione Mtf1, capace di intervenire contemporaneamente su risposta antiossidante, omeostasi dei metalli, proteostasi e funzione mitocondriale. L’efficacia di questo gene è stata identificata nel laboratorio di Graziano Martello all’Università di Padova, nell’ambito di uno screening che lo ha indicato quale soppressore della tossicità della huntingtina mutata, con risultati pubblicati su Nature Communications nel 2023.
La tecnologia è protetta da una domanda internazionale di brevetto che vede come inventori i due fondatori dello spin-off: Graziano Martello, professore ordinario di Biologia molecolare alla guida del progetto dal 2014, e l’amministratrice delegata Anna Maria Gambetta, che ha condotto la validazione di Mtf1 durante il dottorato e il post-dottorato.
Fotoillustrazione realizzata con l’ausilio di software IA
Una malattia genetica del cervello
La malattia di Huntington è una patologia neurodegenerativa ereditaria causata da un’alterazione del gene che codifica la proteina huntingtina. La mutazione consiste in un’espansione anomala di una breve sequenza ripetuta del DNA: la proteina che ne deriva tende a ripiegarsi male, ad aggregarsi e a danneggiare progressivamente alcune popolazioni di neuroni, in particolare quelle dei gangli della base, strutture profonde coinvolte nel controllo del movimento.
La trasmissione è autosomica dominante: basta una sola copia alterata del gene per sviluppare la malattia. Per questo nelle famiglie colpite esiste la possibilità di identificare i portatori prima della comparsa dei sintomi, attraverso un test genetico predittivo. È una scelta personale delicata, che di norma viene accompagnata da una consulenza genetica e psicologica.
Come si manifesta e come si affronta oggi
I sintomi compaiono più spesso in età adulta e si sviluppano su tre piani. Sul piano motorio compaiono movimenti involontari e irregolari, la corea, e in seguito difficoltà di coordinazione, equilibrio e deglutizione. A questi si aggiungono un declino cognitivo progressivo e disturbi psichiatrici come depressione, irritabilità e apatia.
Come ricorda la notizia, non esistono trattamenti in grado di modificare il decorso della malattia. La gestione attuale è sintomatica e multidisciplinare: farmaci per controllare i movimenti involontari e i disturbi dell’umore, fisioterapia, logopedia, supporto nutrizionale e assistenza alla famiglia. Questi interventi possono migliorare la qualità di vita, ma non rallentano la degenerazione neuronale.
Due strategie a confronto
Gran parte della ricerca degli ultimi anni ha puntato a ridurre la quantità di huntingtina mutata, intervenendo direttamente sulla causa genetica. È un approccio razionale, ma finora si è rivelato complesso, anche perché la huntingtina normale svolge funzioni utili nelle cellule.
La strategia descritta nella notizia segue una logica diversa: non elimina la proteina tossica, ma prova a rafforzare le difese dei neuroni. Il fattore di trascrizione Mtf1 è una proteina che regola l’attività di molti geni. Agirebbe in parallelo su più processi che nella malattia risultano alterati: lo stress ossidativo, la gestione dei metalli, lo smaltimento delle proteine danneggiate e il funzionamento dei mitocondri, le “centrali energetiche” della cellula. L’idea di intervenire su più bersagli insieme è interessante per una malattia in cui il danno nasce da meccanismi intrecciati.
Cosa è consolidato e cosa resta incerto
La genetica della malattia e il ruolo centrale della huntingtina mutata sono conoscenze solide. Il ruolo protettivo di Mtf1 emerge invece da ricerca di laboratorio, cioè da una fase preclinica. Molti approcci promettenti in questa fase non mostrano poi la stessa efficacia nell’essere umano, oppure presentano problemi di sicurezza.
Le terapie geniche per il sistema nervoso centrale pongono inoltre sfide specifiche. Bisogna portare il gene nelle cellule giuste, attraverso la barriera che protegge il cervello. Occorre poi garantirne un’espressione adeguata nel tempo e verificare che stimolare a lungo un programma di difesa cellulare non produca effetti indesiderati. Solo studi clinici controllati potranno chiarire se questa strategia è sicura ed efficace e in quale fase della malattia potrebbe avere senso applicarla.
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