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La notizia in breve
In Cina, uno studio clinico in fase iniziale condotto da Yang Dai dello Xuanwu Hospital della Capital Medical University di Pechino ha rilevato che tre persone affette da epilessia resistente ai farmaci hanno registrato una riduzione di oltre il 90% delle crisi mensili, senza manifestare effetti collaterali gravi. I risultati della ricerca sono stati riportati sul New England Journal of Meidicine.
La terapia adotta un approccio denominato chemogenetica, che associa la terapia genica all’impiego di un farmaco. Nello specifico, il trattamento utilizza un virus vettore per veicolare un gene direttamente nelle cellule eccitatorie dell’ippocampo coinvolte nell’insorgenza delle crisi. Tale gene fa produrre ai neuroni bersaglio un recettore che, legandosi alla clozapina, ne riduce l’attività. I tre pazienti arruolati registravano almeno due crisi epilettiche al mese e avevano sviluppato resistenza ad almeno due farmaci antiepilettici.
Due settimane dopo la somministrazione della terapia genica, i partecipanti hanno iniziato ad assumere una bassa dose di clozapina ogni otto ore. A circa due mesi di distanza, il numero medio delle crisi mensili è calato da 4,5 a 0,5 per due dei pazienti e da 4 a 0 per il terzo. La ricerca viene definita preliminare e condotta su piccola scala.
Riguardo al quadro epidemiologico, i dati della Federazione Italiana Epilessie riportano circa 500.000 pazienti in Italia, tra i quali almeno 125.000 presentano forme resistenti alla terapia farmacologica, sovente associate a gravi disabilità fisiche e cognitive.
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Quando i farmaci non bastano
L’epilessia nasce da uno squilibrio tra i segnali che eccitano i neuroni e quelli che li frenano: in alcune aree del cervello gruppi di cellule si attivano in modo eccessivo e sincronizzato, generando la crisi. Si parla di farmacoresistenza quando almeno due farmaci antiepilettici appropriati, ben tollerati e assunti correttamente non riescono a controllare le crisi. In queste persone, aggiungere un ulteriore farmaco offre in genere benefici modesti.
L’ippocampo, struttura profonda del lobo temporale, è una delle sedi più frequenti dell’epilessia focale resistente. Le opzioni consolidate comprendono la chirurgia, che rimuove o disattiva il tessuto da cui originano le crisi, e le tecniche di neuromodulazione, che stimolano nervi o aree cerebrali con impulsi elettrici. La chirurgia può essere molto efficace nei candidati selezionati, ma è irreversibile e, quando coinvolge l’ippocampo, comporta un possibile rischio per la memoria e altre funzioni.
Come funziona la chemogenetica
L’idea è rendere un gruppo preciso di neuroni sensibile a un “interruttore” chimico. Un virus modificato, privo della capacità di causare malattia, trasporta nelle cellule bersaglio le istruzioni per costruire un recettore artificiale. Questo recettore resta inattivo finché non incontra una specifica molecola: quando il farmaco viene assunto, si lega al recettore e riduce l’eccitabilità solo dei neuroni che lo esprimono.
Il potenziale vantaggio teorico è la combinazione di precisione e reversibilità. L’effetto agisce sulle cellule coinvolte, senza deprimere l’intero cervello come accade con molti antiepilettici, e può essere modulato o sospeso regolando il farmaco, a differenza di una resezione chirurgica. L’approccio è stato studiato a lungo in laboratorio; il passaggio all’uomo è recente.
Cosa resta incerto
Un risultato su tre pazienti, senza gruppo di controllo e con un’osservazione di pochi mesi, ha valore di prova di fattibilità, non di efficacia dimostrata. L’epilessia ha un andamento fluttuante, e periodi di miglioramento spontaneo o legati all’attenzione clinica intensa sono possibili. Servono studi più ampi e controllati per stabilire quanto l’effetto sia reale, stabile e generalizzabile.
Restano aperte anche questioni specifiche della terapia genica: la durata dell’espressione del gene, la risposta immunitaria al vettore, la sicurezza a lungo termine di una modifica che non si può facilmente rimuovere. Il farmaco attivatore, pur a basse dosi, ha un proprio profilo di effetti indesiderati, e lo schema con assunzioni ravvicinate pone il tema dell’aderenza nel tempo. Infine, l’approccio sembra adatto a forme con un focus ben localizzato, non alle epilessie in cui le crisi coinvolgono ampie reti cerebrali.
Il ruolo dei fattori scatenanti
Indipendentemente dalla terapia, alcuni fattori abbassano in modo riconosciuto la soglia delle crisi nelle persone predisposte. La privazione di sonno, l’abuso di alcol e la sua brusca sospensione, le febbri e la discontinuità nell’assunzione delle terapie sono tra i più documentati. La regolarità dei ritmi di vita è considerata parte integrante della gestione clinica dell’epilessia, anche nelle forme resistenti.
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