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La notizia in breve
Uno studio condotto dall’Università di Pisa, in collaborazione con le Università di Torino e del Piemonte Orientale e pubblicato sul Journal of Medicinal Chemistry, ha individuato una classe chimica di molecole capaci di interferire in vitro con la replicazione di diversi virus respiratori. La ricerca si concentra su Pdia3, una proteina cellulare umana che interviene nella maturazione e nel ripiegamento delle proteine.
Tra i composti inibitori identificati, la molecola denominata Av22 ha mostrato in vitro attività antivirale a concentrazioni molto basse contro tre famiglie virali: virus influenzali, coronavirus e virus respiratorio sinciziale. Le verifiche sperimentali indicano che la molecola agisce dopo l’ingresso del virus nella cellula, ostacolando la corretta maturazione delle proteine di superficie virali. Nel caso specifico dei coronavirus, il trattamento riduce la formazione dei ponti disolfuro della proteina Spike, portando alla generazione di particelle virali meno infettive.
Come reso noto dall’ateneo, la strategia mira a modulare un processo della cellula ospite sfruttato dai patogeni per replicarsi, anziché colpire una proteina virale diretta, prospettiva che potrebbe favorire antivirali ad ampio spettro e meno soggetti all’insorgenza di resistenze. L’Università di Pisa ha specificato che “Av22 rappresenta un composto guida per ulteriori studi e non un farmaco pronto per l’impiego clinico: la sua efficacia e sicurezza dovranno essere valutate in modelli animali e successivamente, se i risultati saranno favorevoli, in studi clinici”.
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Colpire la cellula invece del virus
La maggior parte degli antivirali oggi disponibili agisce su bersagli virali, come gli enzimi che il virus usa per copiare il proprio materiale genetico. Questo approccio è efficace ma ha due limiti noti: ogni farmaco funziona di solito contro un solo virus o una sola famiglia, e i virus, soprattutto quelli a RNA come influenza e coronavirus, mutano rapidamente e possono sviluppare resistenza.
La strategia descritta segue una logica diversa, detta host-directed: si interviene su un meccanismo della cellula umana di cui il virus ha bisogno. Poiché diversi virus sfruttano gli stessi meccanismi cellulari, uno stesso composto potrebbe in teoria agire su più famiglie virali. Inoltre i geni della cellula ospite non mutano sotto la pressione del farmaco come quelli virali, e questo in linea di principio rende più difficile la comparsa di resistenze.
Il ruolo di Pdia3 e dei ponti disolfuro
Pdia3 appartiene a una famiglia di proteine che lavorano all’interno della cellula, in un compartimento dove le proteine appena prodotte vengono ripiegate nella loro forma definitiva. Uno dei passaggi chiave è la formazione dei ponti disolfuro, legami chimici che stabilizzano la struttura tridimensionale di molte proteine, comprese quelle che i virus espongono sulla propria superficie.
Le proteine di superficie virali, come la Spike dei coronavirus, devono assumere una forma precisa per agganciarsi alle cellule e infettarle. Se il ripiegamento è difettoso, le particelle virali prodotte risultano meno capaci di propagare l’infezione. È un meccanismo che non impedisce l’ingresso del virus, ma ne compromette la “qualità” della progenie.
Cosa è consolidato e cosa resta aperto
I risultati riguardano esperimenti in vitro, cioè su cellule in coltura. È una fase iniziale dello sviluppo di un farmaco: molti composti promettenti in laboratorio non superano le tappe successive, perché nell’organismo intero contano anche l’assorbimento, la distribuzione nei tessuti, la durata d’azione e la tossicità.
Il nodo principale degli antivirali che agiscono sull’ospite è proprio la sicurezza. Pdia3 non è una proteina “al servizio” dei virus: partecipa al corretto ripiegamento di numerose proteine umane ed è coinvolta anche in funzioni del sistema immunitario, come la presentazione dei frammenti di patogeni alle cellule di difesa. Inibirla potrebbe quindi avere effetti indesiderati, e solo gli studi su modelli animali e poi sull’uomo potranno chiarire se esiste un margine adeguato tra dose efficace e dose tossica.
Anche la minore tendenza alla resistenza resta per ora un’ipotesi ragionevole, non un dato acquisito: i virus possono talvolta adattarsi a usare vie cellulari alternative. Il termine composto guida indica proprio questo: una molecola di partenza da modificare e ottimizzare, non un trattamento.
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